179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
41 17 96 IC 42 1-metil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-b ] [ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on-, (op.: 201-203 C), az 1 -etil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-b][ 1,5] benzodiazepin-10-on-, az 1 -izopropil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo [4,3-b][ 1,5 ]benzodiazepin-10-on-vegyűletet is, ha rendre a következő vegyületeket xilolban benzoesav jelenlétében hevítjük: a 4-[(2-amino-fenil)-amino]-l -izopropil-N,N,3- -trimetil-pirazol-5-karboxamidot, a 4-[(2-amino-fenil)-amino]-3-etil-N JN ,1-trimetil-pirazol-5-karboxamidot, a 4-[(2-amino-fenil)-amino]-3-izopropil-N,N,l - -trimetil-pirazol-5-karboxamidot, a 4-[(2 -amino-fenil)-amino]-N ,N, 1 -trimetil-pirazol-5-karboxamidot, a 4-[(2-amino-fenil)-amino]-1 -etil-N,N-dimetil-pirazol-5-karboxamidot, illetve a 4- [(2-amino-fenil)-amino]-l-izopropil-N,N-dimetil-pirazol-5 -karboxamidot. 33. módszer 1.3- dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo [4,3-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on 2,4 g l,3-dimetil4-[(2-nitro-fenil)-amino]-pirazol-5- karbonsav-etilésztert 150 ml toluol és 5 ml jégecet elegyében 0,75 g 10%-os palládium-szén-katalizátor felett szobahőmérsékleten hidrogénezünk egy cirkulációs hidrálókészülékben. Az elegyet ezután szűrjük és a szűrt oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot pedig kovagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást (1 :1 arányú) petroléter (50—70 °C)/ecetsavetilészter-eleggyel végezzük. Ily módon 1,1 g l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro- pirazolo[4,3-b][ 1,5]benzodiazepin-l 0-on-vegyületet kapunk, op.: 189-190 °C. Amennyiben a fenilésztert jégecet hozzáadása nélkül hidrogénezzük, lassú hidrogénfelvétel közben 4-[(2-amino-fenil)-amino]-1,3-dimetil-pirazol-5-karbonsav-fenilészter keletkezik, amely jégecet hozzáadása után pirazolobenzodiazepinon-gyűrűvé záródik. 34. módszer 1.3- dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo [4,3-b ][ 1,5 Jbenzodiazepin-10-on 4 - [ ( 2 - amino-fenil)-amino ]-1,3-dimetil- pirazol-5- -karbonsavhoz (lásd a 4. módszernél) hozzáadunk 80 nú száraz dioxánt és 8,3 g trietil-amint, majd 0 °C-on 8,8 g klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk 15 perc alatt az elegyhez és az egészet még 1,5 hoszszat keverjük szobahőmérsékletre való melegítés közben. A kapott oldathoz ezután nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformmal kifőzzük, majd betöményítjük. A maradékot kovagél-oszlopon kromafografáljuk, az eluálást (1:1 arányú) petroléter (50—70 °C)/ecetsavetilészter-eleggyel végezzük. Ily módon 7,5 g 1,3-dimetil-l,'4,9,10-tetrahidro-pirazolo [4,3-b][ 1,5 ]benzodiazepin-10-on-vegyületet kapunk. Op.: 189-190 °C (toluolból). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű helyettesített pirazolo-benzodiazepinon-vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására, ahol R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R3 -CO-A-R4 általános képletű csoportot, ahol R4 -N/Rs/R6 általános képletű csoportot és R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoportot jelent, R6 jelentése megegyezik R5 jelentésével vagy valamely -{CH2)m-N/R7/R8 általános képletű csoportot képvisel vagy R5 és R6 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy morfolínocsoportot, pirrolidino-csoportot, piperidinocsoportot, hexahidroazepin-l-il-csoportot, adott esetben a 4-es helyzetben metil- vagy etilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített piperazin-l-il-csoportot, 2,4-dimetil-piperazin-l-il-csoportot vagy a 4-es helyzetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesített hexahidro-1 H-l ,4-diazepin-l -il-csoportot alkotnak és R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R8 1-4 szénatomos alkilcsoportot, A 1-5 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó alkiléncsoportot jelent és m 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű halogénalkanoil-pirazolo-benzodiazepinon-vegyületet, ahol R1, R2 és A jelentése a fenti és Hal halogénatomot képvisel, egy (III) általános képletű szekunder aminnal, ahol R5 és R6 jelentése a fenti, reagáltatunk és kívánt esetben ezt követően a kapott bázist savaddíciós sóvá vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá vagy más farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (1980. IV. 23.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol R1 metilcsoportot, R2 metilcsoportot, R3 -CO—A—R4 általános képletű csoportot, R4 -N/Rs/R6 általános képletű csoportot és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoportot jelent, 5 10 15 20 25 30 35 4G 45 50 55 60 65 21
