179601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirobenzofuranon-vegyületek előállítására
3 179601 4 szubsztituenst viselhet, például egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metil- vagy etil-csoportot, egy 1 -4 szénatomos alkilrészt tartalmazó fenilalkil-csoportot, így benzil-csoponot, vagy egy 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportot, így acetil- vagy propionilcsoportot. Az adott esetben szubsztituált hidroxü-csoportra példaként megemlítjük a hidroxil-csoportof, az alkoxi-, az aralkoxi- és az aciloxi-c »portét Az alkoxi-csoport előnyösen 1-6 szénatomot', így tehát metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izoprcpoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport lehet. Az alkoxicsoport további szubsztituenssket, így például mono- vagy di-( 1 —4 szénatomos)-aiMÎAnûno-csoportot, így metilamino-, étikircno-f amino- vagy dietilamino-csoportot tartalmazhat. Az aralkoxi-csoport például 1 -4 szénatomos alkoxi részt tartalmazó fenilalkoxi-csoport, így benzhoxj -, «íy fenetiloxi-csoport lehet. Az aciloxi-csomfi stïaycrer egy 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport, így acetiloxi-, propíoniloxi-, n-butiriloxi-, vagy izobutiriloxicsoport, vagy egy benzoiloxi-csoport. Az acil-csoport lehet például egy 2—6 szénaiomos alkanoil-csoport, például acetil-, propionil-, n-butirilvagy izobutiril-csoport vagy pedig benzoil-csoport. Az A gyűrűben, vagyis az I általános képletű vegyületek benzol- vagy naftalin gyűrűjében legfeljebb négy ilyen szubsztituens lehet. Ezek a gyűrű szubsztituálható helyzeteiben helyezkednek el és azonosak vagy különbözők lehetnek. A benzol-gyűrű előnyösen egy adott esetben szubsztituált, éspedig mono- vagy di-(l —4 szénatomosj-alkilamino-csoporttal szubsztituált amino-csoportot vagy egy acil-csoportot, előnyösen 2-4 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmaz szubsztituensként a 6-helyzetben vagy előnyösebben az 5 helyzetben. Az í általános képletű spiro-vegyületeket a találmány szerint egy II általános képletű vegyület dekarboxilezésével állíthatjuk elő, mely utóbbi képletben az A gyűrű jelentése azonos a fent megadottakkal. A reakciót általában egy dekarboxílező katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös katalizátornak találtuk a fémhalogenideket, például a nátriumkloridot, a nátriumbromidot, a nátriumjodidot, a káliumbromidot, a káliumkloridot és a káliumjodidot, továbbá a kvaterner ammóniumsókat, például a tetrametil-ammónium-bromidot. A reakció hőmérséklete mintegy 100-200 °C, előnyösen mintegy 140-160 °C. A reakciót végrehajthatjuk azonban az említettektől magasabb vagy azoknál alacsonyabb hőmérsékleten is, ha ez a Teakció sebességének szabályozása szempontjából kívánatos. Adott esetben hasznos lehet a mellékreakciók megakadályozása és a hozam növelése szempontjából, ha a reakcióedényt egy közömbös gázzal, például nitrogénnel vagy argonnal öblítjük át. A reakciót általában egy megfelelő oldószerben hajtjuk végre. Bármilyen oldószert használhatunk, amely közömbös a reakció szempontjából, előnyösen azonban olyan oldószert alkalmazunk, amelynek forráspontja magasabb a reakció hőmérsékleténél. így például oldószerként dimetilszulfoxidot, N,N-dimetilformamidot vagy hexametil-foszforamidot használunk. Azokat az I általános képletű spiro-vegyületeket, amelyek az A gyűrűben egy vagy több szubsztituenst tartalmaznak, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol az A gyűrű nem tartalmaz szubsztituenst, vagy ahol az A gyűrűben legalább egy hidrogénatom van, önmagukban ismert módszerek alkalmazásával, a bevinni kívánt szubsztituensek természetétől függő módon alkilezzük, mt-aÿik, halogénezzük vagy acilezzük. Az A gyűrűi m egy vagy több amino-csoporttal szubsztituált 1 általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az amino-csoport tervezett helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet nitrátjuk, azután katalitikus redukcióval vagy más módon redukáljuk. Ugyancsak ismert módszerek felhasználásával eljárhatunk úgy is, hogy az l általános képletű vegyületek A gyűrűjének egy vagy több szubsztituensét más szubsztituensre cseréljük. így például a mono- vagy dialkilamino-csoportokkal szubsztituált I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan í általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituens amino-csoport, reduktív alkilezésnek vetjük alá A reduktív alkilezést úgy végezzük, hogy a vegyületet egy karbonil-vegyület, például formalin, acetaldehid vagy aceton jelenlétében egy fémhidriddel, például nátrium-cianobórhidriddel vagy katalitikus úton redukáljuk. Ugyanezeket a vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő amin-vegyületeknek egy alkilhalogeniddel végzett mono- vagy dialkilezésével is. A mono- vagy dialkilamino-csoportíal szubsztituált I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy nitro-csoporttal megfelelően szubsztituált í általános képletű vegyületet egy fent említett karbonil-vegyület jelenlétében katalitikusán, például platinaoxid vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében redukáljuk. A mono- vagy dialMaminc-csoporttal szubsztituált I általános képletű vegyületek imént említett előállítási eljárását az A »akcióvázlaton szemléltetjük. Az ott szereplő képletekben n értéke 1 vagy 2 és R1 jelentése valamely fent definiált monovagy dialkilamino-csoport. A fentiek szerint előállított I általános képletű vegyületet a szokásos módon, például desztillálóval, átkristályosítással, oszlopkromatográfiával különíthetjük el a reakcióelegytől, illetve tisztíthatjuk. Megfelelő típusú szubsztituensek esetén az ! általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában is elkülöníthetjük. így például abban az esetben, ha a szubsztituens valamely amino-csoport, például amino-csoport, vagy monovagy dialkilamino- vagy cikloamino-csoport, akkor az I általános képletű vegyületet elkülöníthetjük egy ásványi savval vagy szerves savval képzett addícióssó, például hidroklorid vagy hidrobromid, illetve citrát vagy oxalát alakjában. Ha a szubsztituens hidroxil-csoport, akkor az I általános képletű vegyületet elkülöníthetjük egy alkálisó, például nátriumsó vagy káliumsó alakjában. A találmány szerinti eljárással előállítható újszerű szerkezetű I általános képletű vegyületek emberen és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
