179601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirobenzofuranon-vegyületek előállítására

5 179601 6 emlősállatokon, például patkányon, egéren, tengeri­malacon, kutyán és disznón gyomornedv-elválasztást gátló, gyulladásgátló, illetve érzéstelenítő hatást valamint más hasznos gyógyászati hatást fejtenek ki. így ezeket a vegyületeket használhatjuk hatóanyag­ként gyomorfekély-gátló, gyulladásgátló, fájdalom­­csillapító és más hasonló gyógyászati készítmények­ben, amelyek a peptikus fekély, az akut vagy krónikus gasztritisz, a lumbágó, az artritisz és más hasonló betegségek gyógyítására alkalmasak. Gyógyászati felhasználás céljára az összes I általános képletű vegyületet biztonságosan beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan önmagában, vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel ismert módon elkészített egységdózis alakjában. A gyógyászati készítmények közül példa­ként megemlítjük a tablettát, por, kapszulát, injekciót és a kúpot. A dózis a páciens természetétől és állapotától, valamint a beadás módjától függően változik. Példaként megemlítjük, hogy peptikus fekély vagy akut vagy krónikus gasztritisz kezelése esetén az i általános képletű vegyületet orális úton testsúlykilogrammonként 1 -20 mg-os dózisban adjuk be naponta 1-3-szor. A találmány szerinti eljárásban kündulási anyag­ként használt II általános képletű vegyületet a B reakcióvázlaton bemutatott szintézissel vagy egy ezzel analóg eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázla­ton szereplő képletekben az A gyűrű jelentése azonos a fentiekben megadotakkal. A találmányt az alábbi farmakológiai kísérlettel, referenda példákkal és példákkal világítjuk meg köze'ebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. Farmakológiai vizsgálat Az I általános képletű vegvületek farmakológiai aktivitását patkányok gyoroornedv-elválasztásának gátlásán vizsgáltuk. Eredményeinket az alábbiakban közöljük. A gyomornedv-elválasztás gátlását olyan patká­nyokon vizsgáltuk, amelyeknek alsó gyomorszáját elkötöttük. A vizsgálatot az alábbi irodalmi helyen leírt módszerrel végeztük: Gastroenterology 5, 43 (1945). A vizsgálathoz öt darab hím Sprague-Dawley patkányt, használtunk, amelyek átlagos súlya 100—130 g volt. A kísérletet öt csoportban végeztük. A kísérlet megkezdése előtt az állatokat 18 órán át koplaltattuk, miközben csak ivóvizet adtunk nekik. Az állatokat éterrel érzéstelenítettük, és alsó gyomorszájukat elkötöttük. Ezután a vizsgálati csoporthoz tartozó állatoknak az egyes vizsgálandó vegyületekből 50 mg/kg dózist adunk be intraduode­­nálisan. A gyomorszáj elkötése után 3 órával az állatokat levágtuk. Az állatok kivált gyomoméivá* összegyűjtöttük és 10 percig centrifugáltuk perced­ként 3500 fordulattal. Ezután megmértük a gyomct­­nedv térfogatát. Eredményeinket a következő táblá­zatban közöljük. Megjegyezzük, hogy az 5 darab 1CR egéren végzett akut toxicitás-vizsgálat során 7 r.ap platt egyetlen egér sem pusztult el 500 mg/kg-cs cózis beadása után. A gyomornedv-elválasztás gátlása patkányon III képletű vegyület Dózis (i.d. mg./kg) Szekréció­gátlás % 5—Cl 50 48 5-N02 50 57 5-N(CH3)2 50 78 4—Er, 5-NK2 50 53 5-NHS02CH3 50 68 1. Referencia példa 15,2 g metilszalicilát, 12 g nátriumhidroxid és 150 ml N,N-dimetilformamid keverékéhez jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 25 g alfa-bróm-gamma­­butirolaktont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 28 órán át. Ezután híg sósavval megsava­nyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, A maradékot 30 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz hozzácsepegtetünk 150 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldatot, azután 55 °C- on 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 60 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot (szalicilsav) kiszűrjük, és a szűrletet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszá­rítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot foszforpentoxidon 24 órán át szárítjuk vákuumban, azután etilacetát és n-hexán 2 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ekkor 8,0 g alfa-[(2-karboxifenil)-oxi]- gamma-butirolaktont ka­punk 113—115 °C-on olvadó színtelen, tűs kristályok alakjában. (Az olvadáspontot úgynevezett Hot-Plate módszerrel határoztuk meg ez esetben, valamint az összes továbbiakban említendő esetekben). Elemi összetétele: C2 jH^Os képletre számított: C =59,46%, H =4,54%, talált: C =59,21%, H =4,51%. 2. Referencia példa Megismételjük az 1. referencia példa szerinti eljárást azzal az eltéréssel, hogy kündulási vegyület­­ként 18,7 g metil-5-klór-szalicilátot használunk. Ek­kor 9,3 g alfa-[(2-karboxi4- klórfenü)-oxi]-gamma­­-butirolaktont kapunk. A termék színtelen tűs kristályai 159-160,5 °C-on olvadnak. Elemi összetétele: Cj i H9C105 képletre számított: C =51,48%, H =3,53%, Cl = 13,82%, talált: C =51,22%, H=3,50%, Cl = 13,70%. 3, AefV.sík-*'? 5,6 g me til-3-metilszalicilát 200 ml dimetilform­­= Ti ddal készített oldatához 5,3 g nátriumhidridet adunk Bayol 8 5-tel készített 50%-os szuszpenzió alakjában. Ezután a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 18,2 g alfa-bróm-gamma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 3

Next

/
Thumbnails
Contents