179598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
11 179598 VI. példa 50ml dimetilformamidban feloldunk 7,35 g 7/3-[ D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramidoj-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav-ditrietilaminsót, majd 1,50 g borostyánkősavanhidridet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd a reakció teljessé válása után 250 ml d'X-os vizes foszforsav oldatot adunk hozzá és 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget átmossuk kétszer 250 ml vízzel, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk, hzután éter hozzáadására egy porszerű anyagot kapunk, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 6,20 g 7/3-1 D-5-( p-t-butilbenzamido)-karboxivaleramido]-3- -( 3-karboxipropioniloxi )-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1779. 1732, 1640 cm'1. NMR spektrum (6. d,, DMSO): 1.28 (9H. s, XV képletű csoport), 1.73 és2.24|6H. (CH2)3 - ], 2.50 (4H, -COCH2CH2CO ). 3,38 és 3.63 (2H. ABq, J = 18 Hz, 2 CM: ). 4,37 (1H. CH NH ). 4,71 és 5.06 (2H. ABq, J= 13 Hz, 3 CH2 ). 5.04 (1H. d, J = 5 Hz. 6 -H). 5.66 ( 1 H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7 - H). 7,44 és 7.81 (4M, XV. képletű csoport ), 8.43 ( 1 H, d, J = 8 Hz. XVI. képletű csoport). 8,80 ( 111, d. J =8 Hz. CONH ). VII. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 7,35 g 7/3-[ D-5-( p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramidol-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav dit riet ilaminsót, majd 1,63 g ftálsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd ezután a VI. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az eljárással 6.70 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3- ( 2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. ÍR spektrum (KBr): 1784, 1726, 1642 cm'1. NMR spektrum (5. d6 — DMSO): 1.27 (9H, s, XV. képletű csoport), 1,72 és 2,22 |6H, (CH2)3 3,46 és 3,71 (2H, ABq, J = 18Hz, 2-CH, ),'4.37 (1H, CH-), 4,89 és 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3 -CHO, I NH 5,08 (1H, d, J =5 Hz, 6-H). 5.67 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7 H), 7,43 és 7,81 (4H. XV. képletű csoport), 7,62 (4H. o-fenilén), 8,42 ( 1 H, d, J = 8 Hz,-CHNHCO-), 8,80 ( 1 H, d, J = 8 Hz, -CONH-). VIII. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 7,35 g 7 ß - [ D - 5 - ( p- t-b utilbenzamido)-5-karboxivaleramido ]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd az oldathoz hozzáadunk 1,49 g maleinsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd a VI, példa szerinti módon dolgozzuk fel. Az eljárással 6,05 g 7ß-(D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramidoj- 3-(3-karboxiakriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1780. 1727, 1640 cm'1. NMR spektrum (5, d6-DMSO): 1.32 (9H. s. XV. képletű csoport), 1.77 és 2,26 [6H, —(CH2 )3 -]. 3.41 és 3,65 (2H. ABq. J = 18 Hz. 2-CH2 ). 4.37 (1H. CH-), 4,80 és 5.16 (2H. ABq. J = 13 Hz. 3-CH2), I NH 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H. dd. J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,34 (2H, -CH=CH-). 7,44 és 7,82 (4H, XV. képletű csoport), 8,40 (111. d. J = 8 Hz. -CHNjlCO-), 8,80 ( 1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). IX. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 7/3-( D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3- -cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót és 1,50 g borostyánkősavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig keveijük, majd a továbbiakban az I. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az eljárással 5.43 g 7/3-(D-5-ftálimido-5- -karboxivaleramido)-3- (3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. ÍR spektrum (KBr): 1777. 1710, 1644 cm'1. NMR spektrum (5. d6-DMSO): 1.52 és 2,17 [6H, -CH2)3], 5.20 [4H. -(CH2)2—]. 3,3 és 3,8 (2H, 2—CH2 ), 4.70 és 5,03 (2H. ABq. J = 13 Hz, 3-CH2), 4.72 ( 1 H. t, J = 7 Hz, -CH—), 5,01 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,86 (4H. s, ortofenilén), 8,78 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). X. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 7|3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3- hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 2,22 g ftálsavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 ór keveijük. majd a továbbiakban az I. példának megfelelően dolgozzuk fel. Az eljárással 6,39 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karboxibenzoiloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1772, 1714, 1643 cm'1. NMR spektrum (5, d6-DMSO): 1,52 és 2,18 [6H, —(CH2)3—]. 3.42 és 3,69 (2H, ABq. J = 18 Hz, 2—CH2), 4,74 (1H. t, J = 8 Hz, -CH-), 4,89 és 5,28 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2-), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7H), 7,64 (4H, o-fenilén), 7,86 (4H, s, XIX. képletű csoport), 8,81 (1H, d,J=8Hz,-CONH-). XI. példa 2,20 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido)- 3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilamin-só és 1,16 g 3-nitroftálsavanhidrid elegyéhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,42 ml trietilamint. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óráig keveijük. Miután a reakció teljessé vált, a diklórmetánt csökkentett nyomáson eldesztilláljuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
