179598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
13 179598 14 120 ml 37 -os vizes foszforsavoldatot és 160 ml etilacetátot adunk a maradékhoz. Az etilacetátos réteget kétszer 80 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására egy porszerü anyag kiválását tapasztaljuk. Ezt az anyagot szűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 2,10 g 7/?-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]- 3-(2-karboxi-6-) vagy 3-(nitrobenzoiloxi )-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1783, 1735, 1640 cm"1. NMR spektrum (ó, d6-DMSO): 1,28 [9H, s, -C(CH3)3]. 1,53 és 2,23 [6H, -CH2)3-J, 3,43 és 3.70 [2H. ABq, J = 18 Hz, (—CH2 )], 4,37 (1H, I —CH—), 4,96 és 5,41 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,42 és 7,80 (4H, XV. képletű csoport), 7,8-8,4 (3H, XX. képletű csoport), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NH-), 8,84 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). XII. példa 2.12 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3- hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsó és 1,16 g 3-nitroftálsavanhidrid elegyéhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,42 ml trietilamint. Az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, majd a továbbiakban a XI. példában ismertetett módon kezeljük. A fenti eljárással 2,08 g 7/3-(D-5-ftálimido-5- -karboxivaleramido)-3-(2-karboxi-6-)- vagy 3-(nitrobenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1775 (váll), 1718, 1642 cm"1. NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 1,54 és 2,19 [6H, —CH2)3—], 3,40 és 3,68 (2H, ABq, J = 18Hz, 2—CH2), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz, -CH-), 4,98 és 5,42 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7H), 7,7-8,4 (3H, XXI. képletű csoport), 7,86 (4H, s, ftálimidocsoport), 8,81 (1H, d, J =8 Hz,-CONH-). XIII. példa 2,20 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxi-valeramido]- 3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsó és 1,15 g trimellitanhidrid elegyéhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,84 ml trietilamint, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakció teljessé válása után az elegyet a XI. példa szerint dolgozzuk fel. Az eljárással 2,14 g 7 ß - [ D - 5 - ( p - t-b ut ilbenzamido)-5 -karboxivaleramido ]-3-(2,4- /vagy 5/-dikarboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4- -karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1777, 1724,1636 cm"1. NMR spektrum (S, d6-DMS0): 1,29 [9H, s, -C(CH3)3], 1.54 és 2,25 [6H, -(CH2)3-], 3,99 és 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,38 (1H, -CH-), 4,95 és 5,30 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,11 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, dd, J=5 és 8 Hz, 7-H), 7.43 és 7,82 (4H, XV. képletű csoport), 7,7-8,3 (3H, XXII. képletű csoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NH-), 8,84 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). XIV. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 2,35 g 70- [ D- 5 - ( p- t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 2,67 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 250 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot és 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezt követően éter hozzáadására egy fehér por válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 6,30 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1778, 1736, 1642 cm"1. NMR spektrum (5, d6-DMSO): 1,29 [9H, s, —C(CH3)3], 1,73 és 2,23 [6H, —(CH2)3—], 3,2-3,6 (2H, 2—CH2), 4,38 (1H, -CH-NH-), 4,75 és 5,04 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,16 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7—H), 7,2—7,5 (5H, fenilcsoport), 7,43 és 7,81 (4H, XV. képletű csoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NH-), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). XV. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 2,38 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a XI. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az eljárással 6,25 g 7/?-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3- mandeliloximetil-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1773, 1715, 1647 (váll) cm"1 NMR spektrum (6, d6-DMSO): 1,53 és 2,22 [6H, -(CH2)3 —I, 3,27 és 3,49 (2H, ABq, J = 18Hz, 2—CH2), 4,73 (1H, t, J=7Hz, -CH-NQ, 4,74 és 5,03 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 4,98 (1H. d, J = 5 Hz, 6—H), 5,16 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,61 (1H, dd, J • 5 és 8 Hz, 7-H), 7,2-7,5 (5H, fenilcsoport), 7,86 (4H, s, ftálimidocsoport), 8,77 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). XVI. példa 16,0 ml dimetilformamidban elszuszpendálunk 4,13 g deacetilcefalosporin C nátriumsó monohidrátot és a kapott szuszpenziót 1,66 ml tömény sósav hozzáadásával 0 °C alatti hőmérsékleten feloldjuk, majd 16,0 ml dimetilformamidot, 4,90 ml trietilamint és 2,96 g ftálsavanhidridet adunk a kapott oldathoz a 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
