179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
13 179596 14 bonsavat és 2,02 g trietilamint 20 ml metilénkloridban és a kapott oldatot lehűtjük —20 °C hőmérsékletre. Ez utóbbi oldathoz csepegtetjük rövid idő leforgása alatt az előbbi oldatot, amelynek hatására a reakcióelegy hőmérséklete 0 °C-ra emelkedik. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd 15 percig keverjük és beleöntjük 150 ml etilacetát és 100 ml 10%-os vizes foszforsav elegyébe. Erélyes keverés után elválasztjuk a szerves fázist, azt vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot fellazítjuk éterrel, és így kapjuk por alakjában a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 4,1 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 1780, 1725, 1674 cm"1. NMR-spektrum (100 MHz, d6-DMSO): 5: 3,59 és 3,81 (Abq, J = 18 Hz, 2-CH2-), 3,63 (s, -COCH2- CO-), 3,93 (s, tetrazol—CH3), 4,21 és 4,38 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2-), 4,38 (s, BrCH2 -), 5,07 (d, J = 5 Hz, 6—H), 5,67 (q, J = 5 és 8 Hz, 7-H) 9,06 (d, J - 8 Hz, -CONH-). 6. példa 7-(4- Bró m- 3-oxob utirilamido)-3 -(karbamoiloximetil)-cef-3-em-4-karbonsav 1,01 g diketén 2 ml metilénkloridos oldatát lehűtjük -30 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 0,208 g bróm 1,3 ml széntetrakloridos oldatát. Külön feloldunk 0,273 g 7-amino-3-(karbamoiIoximetil)-cef-3-em4-karbonsavat és 3,03 g trietilamint 4 ml metilénkloridban és a kapott oldatot lehűtjük —20 °C hőmérsékletre. Ez utóbbi oldathoz csepegtetjük az előbbi oldatot. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt és a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A metilénkloridot vákuumban lepároljuk és a kapott maradékot élénken rázzuk 20 ml 10%-os vizes foszforsav-oldattal, 30 ml metiletilketonnal és 5 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, 5 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, a maradékhoz hozzáadunk 5 ml étert és az edény falát üvegbottal kapargatva jutunk por alakjában a cím szerinti vegyülethez. Kitermelés: 0,148 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 3390, 3000, 1780,1740,1550,1400,1330 cm"1. UV-spektrum Amax (vízben) e: 262 nm (0,89 • ■ 104). NMR-spektrum (100 MHz, d6—DMSO): Ô: 3,43 és 3,66 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2-), 3,64 (s, -COCH2- CO-), 4,40 (s, BrCH2-), 4,64 és 4,93 (ABqm J - = 13 Hz, 3—CH2 -), 5,11 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (dd, J = 5 és 9 Hz, 7-H), 6,5 (széles s, -OCONH2), 9,04 (d, J = 9 Hz, -CONH-). Elemanalízis a C2 3Hi4N307SBr összegképlet alapján: számított: C = 35,79%, H =3,23%, N = 9,61%, talált: C =35,84%, H =3,25%, N = 8,26%. 7-(4 Tiocianato-3-oxobutirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-e m-4-karbonsav 0,39 g (1 mmól) 7-(4-klór-3-oxobutirilamido)-3- -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,5 mmól káliumrodanidot feloldunk 10 ml acetonitrilben és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk és a maradékhoz 10 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet megsavanyítjuk 50%os vizes foszforsav-oldattal és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot fellazítjuk éterrel. A keletkező por-alakú terméket leszűrjük és így kapjuk a cím szerinti terméket, amely 1/2 mól kristály-étert tartalmaz. Kitermelés: 0,39 g (94%). IR-spektrum (káliumbromidban): 2350 (—CN), 1785,1730 cm"1. NMR-spektrum (100 MHz, d6-DMSO): 5: 2,01 (s, -COCH3), 3,42 és 3,66 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2-), 3,62 ('s, -COCHjCO-), 4,37 (s, -SCH2CO-), 4,68 és 5,00 (ABq, J = 12 Hz, 3-CH2-), 5,09 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,67 (dd, J = 4,5 Hz, 7-H), 9,06 (d, J = 8 Hz, CONH-). Elemanalízis a C, 5H15N307S2 • 1/2 (C2Hs)20 összegképlet alapján: számított: C =43,11%, H =3,52%, N = 9,50%, talált: C =42,98%, H =3,74%, N = 9,44%. Találmány szerinti végtermékek előállítása 7. példa 8. példa 7-[2-(2-lmino-3-hidroxi4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbon sav-nátriumsó 1,653 g 7-(4-tiocianato-3-oxobutirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,336 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 10 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyében és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 0,278 g hidroxilamin-hidrokloridot és az így kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, majd 15 órán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután vákuumban koncentráljuk a tetrahidrofurán eltávolítása végett. A maradékhoz hozzáadunk 0,336 g nátriumhídrogénkarbonátot és a kapott reakcióelegyet polisztirol-gyanta-oszlopon (Amberlite XAD-2, Rohm és Haas Co. gyártmánya) kromatografáljuk, és a kromatogrammot vízzel előhívjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,382 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 1765, 1610, 1390,1240 cm"1. NMR-spektrum (100 MHz, D20): 5: 2,17 (s, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
