179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
11 ) 79596 12 7-(4-Bróm-3-oxobutirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em4-karbonsav 3,4 g diketén 10 ml metilénkloridos oldatát lehűtjük -30 °C hőmérsékletre, majd cseppenként hozzáadjuk 6,4 g bróm 10 ml metilénkloridos oldatát. Külön feloldunk 10,9 g 7-aminocefalosporánsavat és 8.1 g trietilamint 100 ml metilénkloridban és a kapott oldatot lehűtjük -30 °C hőmérsékletre. Ez utóbbi oldathoz hűtés és keverés közben hozzáadjuk az előbbi oldatot, úgy hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a -30 °C-t. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagyjuk fokozatosan, I óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk és a kapott reakcióelegyet 100 ml 10'/ros vizes foszforsav-oldattal rázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátriumkloriddal telítjük, majd kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az etilacetát-fázisokat összeöntjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, aktív szénnel derítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz étert adunk és a reakcióelegyet állni hagyjuk. A keletkező kristályokat leszívatjuk, és így kapjuk a cím szerinti terméket, amely 1/4 mól-nyi kristály-etilacetátot tartalmaz. Kitermelés: 8 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 1780, 1735, 1650 cm-1. NMR-spektrum (100 MHz, d6-DMSO): 5: 2.01 (s. CH3CO ), 3.54 (m, 2-CH2-), 3,62 (s, COCH2CO-), 4,37 is, BrCH2CO-), 4,67 es 5,01 ( ABq, J = 14 Hz, 3-CH2-), 5,08 (d. J -- 4 Hz, 6 11), 5,66 (dd. J = 4 és 8 Hz, 7-H), 9,04 (d, J = 8 Hz, -CONH-). Elemanalízis a C] 4H15BrN207S • 1/4 C4Ha02 összegképlet alapján: számított: C =39,40%, H =3,75%, N = 6,13%, talált: C =39,20%, H =3.63%, N = 6,09%. 2. példa 3. példa 7-(4-Bróm-3-oxobutirilamido)-3-a-fenil-a-hidroxi-acetil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav 1,34 g (0,013 mól) diketén 10 ml metilénkloridos oldatát lehűtjük —30 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 3,14 g (0,014 mól) bróm 10 ml metilénkloridos oldatát. Külön feloldunk 3,6 g (0,01 mól) 7- -amino-3-a-fenil-<*-hidroxi-acetil- oximetil)-cef-3-em-4- -karbonsavat és 2,8 g (0,02 mól) trietilamint 50 ml metilénkloridban és a kapott oldatot lehűtjük —20 °C hőmérsékletre. Ez utóbbi oldathoz 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük az előbbi oldatot, majd eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten további 30 percig keverjük. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a metilénkloridot. A kapott maradékhoz hozzáadunk 30 ml 10%-os vizes foszforsav-oldatot, 100 ml vizet, 20 ml tetrahidrofuránt és 250 ml etilacetátot, és a kapott reakcióelegyet élénken rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékhoz 200 ml étert adunk, kapargatjuk az edény falát, amelynek hatására a cím szerinti vegyület por alakjában leválik. Kitermelés: 4,5 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 3370, 1782, 1736, 1672, 1648, 1539 cm'1. NMR-spektrum (100 MHz. d6—DMSO): 5: 3,24 (széles s, 2-CH2 -), 3,63 (s, -CH2CO-), 4,39 (s, BrCH2-), 4,77 és 5,05 (ABq, J = 14,Hz, 3-CH2-). I 5.04 (d, J = 5 Hz, 6—H), 5,17 (s, -CH- ), 5,68 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,3-7,5 (m, 5H, C6H5-), 9,02 (d, J = 8 Hz, —CONH—). 4. példa 7-(4-Klór-5-oxobutirilamido)-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4--karbonsav 166,5 g (1,98 mól) diketén 830 ml metilénkloridos oldatát keverés közben hűtjük oly mértékig, hogy az oldat belső hőmérséklete —25 -----30 °C között legyen, és közben buborékok alakjában belevezetünk 140 g (1,97 mól) klórgázt. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 30 percig keverjük. Külön feloldunk 500 g (1,52 mól) 7-amino-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat és 394 g (3,05 mól) dibutilamint 3 liter metilénkloridban és a kapott oldatot lehűtjük -10-----20 °C hőmérsékletre. Az utóbbi oldathoz 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük az előbbi oldatot, majd további 40 percig folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 6 liter etilacetát és 6 liter 10%-os vizes foszforsav elegyéhez, és a kapott reakcióelegyet élénken keveijük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot fellazítjuk éterrel és így kapjuk, por alakjában a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 644 g. IR-spektrum (káliumbromidban): 1783, 1732, 1679 cm"1. NMR-spektrum (100 MHz. d6-DMSO): 5: 3,57 és 3,79 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2-), 3,56 (s, -COCH2- CO-), 3,91 (s, tetrazol—CH3), 4,20 és 4,37 (ABq, J = 13 Hz, 3—CH2 -), 4,52 (s, C1CH2-), 5,07 (d, J = 5 Hz, 6—H), 5,67 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 9,05 (d, J = 8 Hz, —CONH—). 5. példa 7-(4-Bróm-3-oxobutirilamido)-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 1,03 g (0,012 mól) diketén 5 ml metilénkloridos oldatát lehűtjük —30 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 2,24 g (0,014 mól) bróm 5 ml metilénkloridos oldatát. Külön feloldunk 3,29 g (0,01 mól) 7- -amino-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
