179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
9 179596 10 7-[ 2-( 2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-[2-(2-N,N-dimetiIaminoetil)• 1,3.4-tiadiazol-5-il]-tiometiI-cef-3-ém4- -karbonsav.-betain. 7-[ 2-( 2-imino-3-hidroxi4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-(2-hidroximetil-1.3.4- -tiadiazol-5-il)-tíometi]-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó. 7-| 2-( 2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-[(2-N.N-dimetilkarbamoilmetil)• 1,3.4-tiadiazoI-5-il]-tiometil-cef-3-em4- -karbonsav-nátriumsó. 7-[2-(2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-[-(2-hidro.xietiltio)-1.3,4- -tiadiazol-5-il ]-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó, 7-[2-(2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(2-karboximetil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tíometil-cef-3-em4-karbonsav-dinátriumsó, 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-(l ,2,3-triazol4-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó, 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin-4-ií)-acetamido]-3-(3,4-dimetil-l ,2,4-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó, 7-[2-(2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin4-il)--acetamido]-3-(3-hidroximetil4-metii--l,2,4-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4--karbonsav-nátriumsó. 7-[2-(2-imino-3-hídroxi-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó. 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]- 3-( 3-metil-1,2 ,4-tiadiazol-5 -il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó, 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-[ 1 -(2-hidroxietil)-l H-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátríumsó. 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolín-4-il)-acetamido]-3-(4-karboximetiltiazol-2-il)--tíometil-cef-3-ern4-karbonsav-dinátriumsó. A következő példák illusztrálják a találmány szerinti eljárást, minden korlátozó szándék nélkül: Az itt következő példákban az NMR-spektrumokat 100 MHz-es Varian HA 100-as, vagy 60 MHz-es T 60-as spektrofotométerrel határoztuk meg, összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazva, és a kapott értéket ő-ban (ppm) adjuk meg. Az s jel szingulettet, a d jel dublettet, a t jel triplettet, a q jel kvartettet, az m jel multiplettet és a J jel a csatolási állandót jelenti. Minden példa után táblázatba foglalva megadjuk a kapott találmány szerinti termék minimális gátlási koncentrációját (MGK) különböző Gram-negatív baktériumokkal szemben, valamint az összehasonlító anyagok megfelelő koncentrációit. Összehasonlító anyagokként ismert, a kereskedelemben kapható és klinikailag elfogadott cefalosporin-származékokat használunk, nevezetesen cephaloridine-t [7-(2-tienilacetamido)-3-(l-piridil)-metil-cef-3-em4-karbonsav-betain]-t és cefalozin-t [7-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tiometil-cef-3- -em4-karbonsav-nátríumsó]-t. [The New England Journal of Medicine 294, 24 (1976); Journal of Pharmaceutical Science 64, 1899 (1975)]. A példáknál megadjuk továbbá valamely tipikus találmány szerinti vegyület hatását az Escherichia coli-val fertőzött egerekre, összehasonlítva a cephaloridine hatásával. Kiindulási anyagok előállítása 1. példa 7-(4-klór-3-oxobutirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-e m4-karbonsav 4,4 g diketén 10 ml metilénkloridos oldatát lehűtjük —35 °C hőmérsékletre és ebbe az oldatba buborékoltatunk 3,92 g klórgázt. A kapott oldatot 15 percig keverjük. Külön feloldunk 10,9 g 7-aminocefalosporánsavat és 8.1 g trietilamint 100 ml metilénkloridban és ezt az oldatot lehűtjük -30 °C hőmérsékletre. Ez utóbbi oldathoz hozzáadjuk az előbbi oldatot keverés és hűtés közben, úgy hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a -30 °C-t. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét lassan, 1 óra leforgása alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékhoz hozzáadunk 100 ml etilacetátot és a kapott keveréket élénken összerázzuk 100 ml 10%-os vizes foszforsav-oidattal. A vizes fázist elválasztjuk, nátriumkloriddal telítjük és háromszor extraháljuk etilacetáttal Az etilacetát-fázisokat összeöntjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban 20 ml-re töményítjük. A koncentrátumot hidegben állni hagyjuk, amelynek hatására megindul a kristályosodás. A kristályokat leszűrjük, és így kapunk 6,3 g cím szerinti terméket. Op.: 135-140 °C (bomlás). IR-spektrum (káliumbromidban): 1790, 1750, 1655 cm"1. NMR-spektrum (100 MHz, d6-DMS0): 6: 2,00 (s, -COCH,), 3,41 és 3,64 (ABq, J = 18 Hz. 2-CH2-). 3,56 (s, -COCHjCO-), 4,50 (s, C1CH2-), 4,67 és 5,00 (ABq, J = 18 Hz, 3-CH2-). 5,07 (d. J = 4,5 Hz, 6-H), 5,66 (dd, J=4,5 és 8 Hz, 7-H), 9,04 (d, J = 8 Hz, -CONH-). Elemanalízis a Ci 4^ s C1N2 O7S összegképlet alapján: számított: C =43,03%, H =3,87%, N = 7,17%, talált: C =43,01%, H = 3,89%, N = 7,18%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
