179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
7 179596 8 Az említett nukleofil szubsztitúciót úgy végezzük, hogy a komponenseket valamely oldószerben összekeverjük. A IV általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése aciloxi-csoport — alkalmazhatjuk szabad állapotban vagy alkálifémsója, például nátrium- vagy káliumsója alakjában. A VI általános képletű tiol-származékot - ahol R1 jelentése a megadott - is alkalmazhatjuk akár szabad állapotban, akár alkálifémsója, például nátrium- vagy káliumsója alakjában. A reaktánst, azaz a piridin-vegyületet, vagy a tiol-származékot 1 -4 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, a IV általános képletű kiindulási vegyületre — ahol Z jelentése aciloxi-csoport - vonatkoztatva. A reakciót rendszerint melegítés közben, 40- -80 °C hőmérsékleten, közel semleges pH-n végezzük, és a reakció időtartama 1—20 óra. A reakciót oldószerben végezzük, például előnyösen vízben vagy víz és valamely erősen poláros, a reakció szempontjából inert oldószer keverékében. Ilyen erősen poláros inert oldószer például az aceton, tetrahidrofurán, dimetilformamid, metanol, etanol, dimetilszulfoxid. Annak érdekében, hogy a reakcióelegy pH-ját közel semlegesen tartsuk, megfelelő mennyiségű bázist, például nátriumhidrogénkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot, vagy valamely savat, például sósavat, vagy foszforsavat adagolhatunk a reakcióéi egyhez. Szükséges esetben puffer-oldatot is használhatunk. A kapott találmány szerinti vegyületek izolálását és tisztítását az a) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonló módszerekkel, ismert módon végezhetjük [lásd még: Cephalosporin and Penicillin, szerk. E. H. Flynn, 4. fejezet, 5. rész, 151. old. (1972), Academic Ptess; 1 795 727 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat; 1 745 624,1 795 484,1 445 684, 1 445 701, 1 795 615 és 1 445 828 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások; a 2 607 064 számú és a 2 461 478 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratok.] A II általános képletű kiindulási vegyületet — ahol X jelentése a megadott — és a III általános képletű kiindulási vegyületet - ahol X és Y jelentése a megadott — a cefalosporin-kémiában általánosan felhasznált, ismert módon előállítható vegyületekből, például a cefalosporin C-ből, a dezacetilcefalosporin C-ből vagy a 7-aminocefalosporinokból a szokásos módszerekkel alakíthatók ki (például 95 923/1975 és 111 093/1975 számú közzétett japán szabadalmi leírások, 1274/1976 számú japán szabadalmi bejelentés). A III általános képletű vegyület - ahol X jelentése karbamoiloxi-csoport és Y jelentése halogénatom - új és hasznos közbenső vegyület a találmány szerinti cefalosporin-származékok előállítási eljárásában. Az említett vegyületek előállításának részleteit a példák tartalmazzák. A bármely eljárásváltozattal kapott I általános képletű termékek 4-karboxil-csoportja lehet szabad állapotban, vagy valamely nem-toxikus sója, például nátrium-, káliumsója alakjában, de lehet a sóképző komponens valamely bázisos aminosav, például arginin, ornitin, lizin vagy hisztidin, vagy valamely polihidroximetilaminometán, például N-metilglukamin, dietanolamin, trietanolamin vagy trisz-hidroximetil-4 » aminometán; a 4-karboxil-csoport továbbá észterezett alakban is lehet. Előállíthatunk például valamely biológiailag aktív észter-szárrnazékot, amelynek hatására növekedik a vér-szint és/vagy megnövekszik a hatás időtartama. Alkalmas észterek példáiként megemlítjük az alkoximetil-csoportot, például a metoximetil-, etoximetil-, izopropoximetil-, a-metoxietil-, a-etoxietil-csoportot; az a-alkoxi-a-szubsztituált-metil-csoportot, például az a-alkoxietil-csoportot; alkiltiometil-csoportot, például metiltiometil-, etiltiometil-csoportot; aciloximetil- vagy a-aciloxi-a-szubsztituált-metil-csoportot, például pivaloiloximetil-, a-acetoximetil-csoportot; a-alkoxikarboniloxi-a-szubsztituált-metil-csoportot, például az etoxikarboniloximetil-, a-etoxikarboniloxietil-csoportot. Az I általános képletű találmány szerinti termékek - ahol X jelentése a megadott - savaddíciós sót is képezhetnek az imino-nitrogénatomon vagy az X helyen adott esetben jelenlevő bázikus nitrogénatomot tartalmazó szubsztituensen, mégpedig valamely ásványi sav, például sósav, kénsav, foszforsav, vagy valamely szerves szulfonsav, például metánszulfonsav segítségével. A találmány szerinti cefalosporin-származékokat ugyanolyan módon adagoljuk, mint az ismert cefalosporin-származékokat, önmagukban vagy gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagokkal vagy töltőanyagokkal ismert módon kombinálva, például oldatokként vagy szuszpenziókként. Pontosabban a találmány szerinti készítményeket a gyulladásos megbetegedések gyógyítására alkalmazzuk, például a gennyhólyag képződésével járó megbetegedések, a légzőszervi gyulladások, az epevezeték-gyulladások, bélfertőzések, a vizeletvezető rendszeri gyulladások, gyermekágyas fertőzések, valamint egyéb, a fentiekben említett baktériumok okozta megbetegedések ellen. Példaként a következő találmány szerinti termékeket adagolhatjuk felnőtteknek intramuszkulárisan vagy intravénásán, mintegy 5-20 mg/testsúly kg napi adagban, 3-4 részre osztva: 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]- 3-( 1 -metil tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó, 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-[ 1 -(N,N-dimetilaminoetil)-tetrazol-5-ü]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-betain, 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-( 1 -karbamoilmetiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó, 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó, 7-[ 2-( 2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó, S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
