179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
5 179596 6 oxietiltio-, 2-aciloxietiltio-csoport, mint 2-acetoxietiltio-, 2-fenilacetoxietiItio-, 2-kaproiloxietiltio-csoport; karboximetiltio-csoport; alkoxikarbonilmetiltio-csoport, például metoxikarbonilmetiltio-, etoxikarbonilmetiltio-, propoxikarbonilmetiltio-csoport; karbamoilmetiltio-csoport; N-rövidszénláncú alkilkarbamoilmetiltio-csoport, például N,N-dimetilkarbamoilmetiltio-csoport; acetilmetiltio-csoport; N-rovidszénláncú alkilamino-rövidszénláncú alkiltio-csoport, például 2-N,N-dimetilaminoetiltio-, 2-N,N,N-trimetilammóniumetiltio-csoport ; morfolinokarbonilmetiltio-csoport; 2-szulfoetiltio-csoport. Előnyös szubsztituensek például az 1—4 szénatomos alkil- vagy az 1—2 szénatomos alkilén-csoportok, amelyek például a következő szubsztituensekkel lehetnek szubsztituálva: karboximetil-, hidroximetil-, dimetilaminometil-, karbamoilmetil-cso porttal. a) élj ár ás vált ozat: Mint említettük, a találmány szerinti vegyületekhez jutunk, ha valamely II általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a megadott - vagy e vegyület sóját vagy észterét hidroxilaminnal reagáltatjuk. A II általános képletű vegyületet alkalmazhatjuk szabad alakjában, vagy valamely sójaként, például valamely karboxil-csoporton képezett szervetlen vagy szerves sóként, például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémsóként, mint lítium-, nátrium-, kálium-sót vagy trietilammóniumsóként, vagy valamely a bázisos nitrogénatomon képezett savaddíciós sóként, azaz valamely szerves vagy szervetlen savval, például hidrogénkloriddal képezett sóként. A hidroxilamint rendszerint ásványi savas sója alakjában, például hidrokloridja, szulfátja vagy foszfátja alakjában, vagy szerves savas sója, például oxalátja, acetátja vagy p-toluölszulfonátja alakjában alkalmazzuk. A reakciót rendszerint valamely, a reakció szempontjából inert oldószerben hajtjuk végre. Ilyen szempontból számba jöhetnek azok az oldószerek, amelyek nem fognak az oxo-csoport reagensével (például a hidroxilaminnal) reagálni, azaz a víz, metanol, etanol, dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, kloroform, metilénklorid, etilénklorid, dimetilformamid, dimetilacetamid és hexametilfoszforsavamid, valamint az említett oldószerek keverékei. A reakciókomponensekből, azaz a II általános képletű vegyületből — ahol X jelentése a megadott — és a hidroxilaminból rendszerint elegendő ekvimoláris mennyiségeket használunk, a hidroxilaminból előnyösen mégis enyhe felesleget, például 1,1 mólekvivalens mennyiséget használunk. A reakció rendszerint savas körülmények között, azaz valamely sav jelenlétében megy végbe. Mivel a hidroxilamint általában savas sója alakjában alkalmazzuk, nem szükséges még külön savat hozzáadnunk, bár vannak esetek, amikor 1 mólnyi sav adagolása jobb eredményekhez vezet. A reakció megkönnyítése céljából a reakcióelegy pH-ját 0,5—7,0, célszerűen 3,0—6,0 érték között tartjuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, rendszerint szobahőmérsékleten, vagy általában 0—80 °C, célszerűen 60 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten dolgozunk. A reakció lefolytatásához szükséges idő szobahőmérsékleten 0,5-24 óra, előnyösen 0,5-12 óra. A kapott új I általános képletű cefalosporin-származékokat — ahol X jelentése a megadott — ismert módon izolálhatjuk, például oldószeres extrakcióval, pH-változtatással, fázisátvitellel, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiával. b) eljárásváltozat: Úgy is a találmány szerinti cefalosporin-származékokhoz jutunk, ha valamely III általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a megadott és Y jelentése halogénatom - tiociánsavval és hidroxilaminnal reagáltatunk. A III általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a megadott és Y jelentése halogénatom — alkalmazhatjuk szabad alakjában vagy valamely alkálifém-, alkáliföldfén--sójaként, vagy valamely szerves vagy szervetlen s-, v d képezett sójaként, ugyanúgy, ahogyan ezt már rmertettük a II általános képletű vegyületeknél ja) eljárás változat]. A hidroxilamint vagy szabad bázisként használjuk, vagy zz a) eljárás változatnál említett ásványi savas vagy szerves savas sójaként. A tiociánsavat pedig sója alakjában alkalmazzuk, nevezetesen alkálifém- vagy alkáliföldfém- vagy ammónium-sójaként, például kálium-, nátrium-, kalcium-, lítium- vagy ammóniumsójaként. A reakció kivitelezésekor többféleképpen járhatunk el: reagáltathatjuk a III általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése a megadott — előbb a tiocánsawal és ezután a hidroxilaminnal, eljárhatunk fordítva is, de végezhetjük a reakciót egyidejűleg a három komponenssel is. A tiocánsavat és a hidroxilamint vagy egyaránt ekvimoláris mennyiségben, vagy enyhe feleslegben, mintegy 1,1 mól ekvivalens mennyiségben használjuk, a kiindulási III általános képletű vegyületre - ahol X és Y jelentése a megadott — vonatkoztatva. A reakciót rendszerint valamely oldószerben végezzük. Az alkalmazott oldószer valamelyike azoknak az oldószereknek, amelyeket az a) eljárásváltozatnál már említettünk. A reakció pH-ja, hőmérséklete, időtartama, valamint az egyéb reakciókörülmények körülbelül azonosak az a) eljárásváltozatnál említett körülményekkel. A kapott új cefalosporin-származékokat a már említett ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. c) eljárásváltozat: Ugyancsak a találmány szerinti cefalosporin-származékhoz jutunk — ahol X jelentése kvaterner ammónium-csoport vagy az -SR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a megadott -, ha valamely IV általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése aciloxi-csoport - vagy e vegyület sóját a 3-aciloxi-csoport nukleofil szubsztitúciójának vetjük alá oly módon, hogy valamely V általános képletű piridin-vegyülettel — ahol R4 jelentése a megadott —, vagy valamely VI általános képletű tiol-származékkal - ahol R1 jelentése a megadott — reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
