179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
27 179596 28 ß) általános eljárásváltozat: lg (2 mmúl) 7-|2-(2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-il)-acetamido |-3-< a-fenil-a-hidroxi-acetil-oxime til )-cef-3-em-4-karbonsavat. 2 minól nitrogén-tartalmú heterociklusos tiolt és 0,25 g (3 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 15 ml vízben, és a kapott oldatot 60 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldat pH-ját, lehűlés után, beállítjuk 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6-ra, majd dcxtrán-géloszlopon (Sephadex LH-20, Pharmacia terméke) kromatografáljuk és vízzel előhívjuk. A kívánt termeket tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. így kapjuk az előállítani kívánt 7-[2-(2- -imino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-il)-acetamidol- 3-nitrogcn-tartalmú hcterociklus-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-betaint vagy -nátriumsót. 7) általános eljárásváltozat: 1. 10,7 g (30 mmól) 7-acetoacetamido-3-acetoximetil-cef-3-cm-4-karbonsavat. 30 mmól nitrogén-tartalmú heterociklusos tiolt és 5.04 g (60 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 40 ml vízben. A kapott oldat pH-ját 10'3-os nátriuinhidroxid-oldattal beállítjuk 7,0-ra és 60 -65 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A rcakcióelegyhez, lehűlés után, 2.31 g (33 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk, a reakcióelegy pH-ját 1 n sósav-oldattal beállítjuk 3.6-ra es a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A keletkező kristályokat leszűrjük, acctonnal mossuk és szárítjuk. így kapjuk az előállítani kívánt 7-amino-3-nitrogén-tartalmú heterociklus-tiometil-cef-3-cm-4-karbonsavat. 2. 1,03 g ( 13 mmól) diketén 5 ml mctilénkloridos oldatát lehűtjük 30 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetünk 15 g (15 mmól)-nyit klór 1 gmólos széntetrakloridos oldatából vagy 2,24 g (14 mmól) bróm 5 ml mctilénkloridos oldatát. Külön feloldunk 10 mmól 7-amino-3-nitrogén-tartalmú heteroeiklus-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat és 2,02 g (20 mmól) trietilamint 20 ml metilénkioridban. és a kapott oldatot lehűtjük -20 °C hőmérsékletre. Ez utóbbi oldatot gyorsan hozzácsepegtetjük az előbbi oldathoz. E 5 gyors adagolás a legtöbb esetben hő felszabadulással jár, amely a reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 0 °C-ra emeli. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, és ezen a hőmérsékleten 15 percig keveqük a reakcióelegyet. 10 majd élénk keverés közben hozzáadjuk 150 ml etilacetátból és 100 ml 10$-os foszforsav-oldatból álló elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot fellazítjuk éterrel. A fenti reakcióval jutunk por alakjában 15 a 7-[4-klór (ha klórt alkalmaztunk) -vagy bróm (ha brómot alkalmaztunk) -3-oxobutirilamido]-3-nitrogén-tartalmú heterociklus-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavhoz. 3. 8 mmól 7-(4-klór- vagy -bróm-3-oxobutiril- 20 amido)-3-nitrogén-tartalmú heterociklus-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,776 g (8 mmól) káli umrodanidot feloldunk 10 ml dimetilacetamidban és az oldatot szobahőmérsékleten 12 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután 0,56 g (8 mmól) 25 hidroxilamin-hidrokloridot adunk és 60 cC hőmérsékleten 60 percig keverjük. A reakcióelegyet, lehűlés után, 40 ml etiléterrel keverjük, és a keletkező felső réteget dekantálással eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk és az edény falát kapargat- 30 juk. aminek hatására a termék kiválik por alakjában. A keletkező port leszívatjuk, majd feloldjuk 20 ml 10$-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. A reakcióoldatot polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD-2, ROHM és HAAS Co. terméke) kromatog- 35 rafáljuk és vízzel előhívjuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. A fenti eljárással jutunk a 7-[2-(2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-nitrogén-tartalmú heterociklus-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-betainhoz 40 vagy -nátriumsóhoz. la általános képletű Előállítására Vegyidet vegy. szubsztituenseinek IR0-NMR. 8 ppm szolgáló száma jelentése-laktám általános (KBr)cnr'. eljárás-R M változatok 19 a Na 1765 (100 MHz, D20): 2.55 (s, tiazol. 5—CH3). 3,44 & 3,86 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), (a) 3,85 (s, CH2CO). 3.91 & 4,58 (ABq. J = 14Hz.3-CH2). (0) 5,15 (d. J =4,5 Hz. 6-H). 5,73 (d, J = 4,5 Hz, 7-H), 6.79 (s, tiazolin. 5—H). 7,52 (s, tiazol 5H) (y) 20 d Na 1767 (100 MHz. D20): 3,43 & 3,83 (ABq. J = 18 Hz, 2-CH2). 3.76 (s,CH2CO). 3,84 (s. CH2 CO). 4,01 & 4,59 (ABq. (a) J = 14 Hz. 3-CH2 ), 5.15 (d. J = 5 Hz. 6-H), 5,72 (d.J =5 Hz, 7-H). 6,79 (s. tiazolin 5—H. 7.36 (s. tiazol S-H) 03) 14
