179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
25 179596 26 VII. Táblázat Minimális gátlási koncentráció (MGK) mcg/ml-ben, agar-hígításban Baktériumtörzs 17. példa szerinti vegyület Cephaloridine Cefazolin Escherichia coli NIHJ 1,56 6,25 1,56 Escherichia coli 0-111 0,39 3,13 1,56 Escherichia coli T-7 25 >100 >100 Klebsiella pneumoniae DT 0,78 3,13 1,56 Klebsiella pneumoniae GN 3835 1,56 50 12,5 Proteus vulgaris IFO 3988 0,78 6,25 3,13 Proteus mirabilis GN 4359 0,78 3,13 3,13 Proteus morganii IFO 3168 3,13 >100 >100 Proteus rettgeri 8 (TNO 336) <0,2 1,56 < 0,2 Proteus rettgeri GN 4733 <0,2 >100 >100 Enterobacteriaceae cloacae IFO 12937 25 >100 >100 Citrobacter freundii GN 99 1,56 50 50 Citrobacter freundii GN 1706 12.5 >100 >100 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2-), 3,74 (s, -CH2CO-), 5,21 (d, J =4,0 Hz, 6—H), 5,43 és 5,69 (ABq, J = 14 Hz, 3-CH2 -), 5,75 (d, J = 14 Hz, 7-H), 6,72 (s, tiazolin 5-H), 8,40 és 9,15 (mindegyik d, J = 6 Hz, piridin a- és 0-H). 18. példa 35 7-[2-(2-Imino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-(a-fenil-o:-hidroxi-acetil-oximetil)-cef-3-em-4-karbonsav 5,3 g 7-(4-bróm-3-oxobutirilamido)-3-(oc-fenil-a- 40 hidroxi-acetil- oximetil)-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,0 g káliumrodanidot feloldunk 10 ml dimetilacetamidban, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 15 órán keresztül állni hagyjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,7 g hidroxilamin-hidrokloridot és a reak- 45 cióelegyet 60 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül melegítjük, A reakcióelegyhez, lehűlés után 40 ml etilétert adunk, amelynek a hatására olaj válik ki. A felső réteget dekantálással eltávolítjuk, a maradékhoz 100 ml etilétert adunk, és az edény falát kapargatjuk. 50 így kapunk 5,8 g por-alakú cím szerinti nyersterméket. E por 1 g-ját feloldjuk 50 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. A kapott oldatot leszívatjuk, a szűrlet pH-ját ecetsavval beállítjuk 3-ra, majd vákuumban 2 ml-re koncentráljuk. A koncentrátumot hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kapott kristályokat leszűrjük és szárítjuk. így kapunk 0,62 g tiszta cím szerinti vegyületet. IR-spektrum (káliumbromidban): 1776 cm'1. NMR-spektrum (100 MHz, d6-DMSO): 5: 3,30 és 3,61 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2-), 3,45 (s, -CH2- C0-), 4,8-5,4 (m, 2H, 3-CH2 -), 4,90 (d, J = 5 Hz, 6- H), 5,20 [s, pH-CH(OH)-), 5,52 (d, J = 5 Hz, 7- H), 6,68 (s, tiazolin 5-H), 7,2-7,6 (m, 5H, 19. példa 7-[2-(2-lmino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-il)--acetamido]-3-nitrogén-tartalmú heterociklus-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, -bétáin vagy -nátriumsó Az alábbiakban részletezett a’ ß' vagy y eljárásváltozatok szerint reagáltatunk 7-[2-(2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-i])-acetamido]- 3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbonsavat vagy 7-[2-{2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-il>acetamido]- 3-a-fenil-a-hidroxi-acetil-oximetil-cef-3-em-4-karbonsavat valamely megfelelő nitrogén-tartalmú heterociklusos tiollal, és így kapjuk a táblázatban összefoglalt 19.—52. példa számú vegyületeket. A táblázatban egyúttal megadjuk a termékek fizikai állandóit is. a) általános eljárásváltozat'. 0,856 g (2 mmól) 7-[2-(2-imino-3-hidroxi-4-tiazoli n - 4 - i 1 )-acetamido ]- 3-acetoximetil-cef-3-e m-4-karbonsavat, 2,2 mmól valamely nitrogén-tartalmú heterociklusos tiolt és 0,336 g (4 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 40 ml foszfát-pufferoldatban (pH = 6,4), és a kapott oldatot 65—70 °C hőmérsékleten 7—8 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban mintegy 20 ml-re koncentráljuk, majd a koncentrátum pH-ját szükség szerint 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal vagy 10%-os foszforsav-oldattal beállítjuk 6,5-re. Ezután polisztirol gyantaoszlopon (Amberlite XAD-2, Rohm és Haas Co. terméke; kromatografáljuk. Az eluálást előbb vízzel. 5%-os etanollal, majd 10%-os etanollal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, az alkoholt vákuumban lepároljuk, és a maradékot liofilizáljuk. így kapjuk az előállítani kívánt 7-[2-(2-imino-3-hidroxi-4-tiazolin-4-il)-acetamido]- 3-nitrogén-tartalmú heterociklus-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-betaint vagy -nátriumsót. 13
