179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
179596 4 A találmány szerinti új vegyületeknek aritibiotikus hatásuk van, éppen ezért gyógyszerként alkalmazhatjuk a szárnyasok és emlősök, beleértve az embert is, elsősorban fertőzéses, Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium-okozta megbetegedései ellen. A találmány szerinti új vegyületek hatékony antibiotikumok például a következő Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri és Citrobacter freundii. Az új cefalosporin-származékok különösen hatékony antibiotikus hatást fejtenek ki az előbb említett baktérium-törzsek mutáns törzseivel szemben, amelyek j3-laktamázzal (cefalosporinázzal) rendelkeznek és rezisztensek az ismert cefalosporin-származékokkal szemben. A találmány szerinti új vegyületekben X olyan atomot vagy csoportot jelent, amelyről a technika állásából tudjuk, hogy a cefalosporin-származékokban a 3-as helyzetben lévő metilén-csoporthoz szoktak kapcsolódni. Ez. a csoport vagy atom előnyösen aciloxi-, karbamoiloxi-, kvaterner ammónium-csoport, vagy valamely SRl általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a megadott. Az aciloxi-csoportra példaként említjük a 2-4 szénatomos alkilkarboniloxi-csoportot, például az acetiloxi- vagy propioniloxi-csoportot; 2-4 szénatomos alkilkarbonil-csoporttal szubsztituált acetiloxi-csoportot, például acetoacctiloxi-csoporiot vagy propionilacetiloxi-csoportot, az a-helyzetben adott esetben hidroxil-, szulfo- vagy amino-csoporttal szubsztituált fenilacetiloxi-csoportot, például a-fenil-a-hidroxi-acetil- (mandulaoxi-), a-szulfo-fenilacetiloxi-, fenilgliciloxi- vagy fenilacetiloxi-csoportot,' valamely karboxil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkilkarboniloxi-csoportot; valamely VII általános képletű csoportot, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil-, karbetoxikarbamoi!-, karbetoxiszulfamoil- vagy nitro-csoportot jelent, például 2-karboxibenzoiloxi-, 2-{karbetoxikarbamoiipbenzoiloxi-, 2-(2-karbetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-, 2-karboxi-3(vagy 4- vagy 6)-nitrobenzoiloxivagy 2,4-dikarboxibenzoiloxi-csoport. Ha X jelentése kvaterner ammónium-csoport, úgy ez lehet valamely V’ általános képletű piridinium-csoport, ahol R4 jelentése karbamoíl-csoport, például karbamoil-csoporttal szubsztituált piridinből, mint nikotinsavamidból, izonikotinsavamidból származtatható ammónium-csoport. X további előnyös jelentése valamely -SR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a megadott. R' előnyös jelentése valamely 5- vagy 6-tagú nitrogén-tartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben még tartalmazhat a nitrogén atomon kívül oxigén- és/vagy kénatomot. A 6-tagú egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportra példaként említjük a piridil- és N-oxidopiridil-csoportot; 6-tagú két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például a pirimidil-, piridazinil-, N-oxidopiridazinil-csoport: 5-tagú két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például a pirazolil- vagy diazolil-csoport; 5-tagú egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például a tiazolil-csoport; 5-tagú két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó csoport, például az 1,2,3-tiadia-3 zolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, és 1,2,5- -tiadiazolil-csoport; 5-tagú két nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-. 1,3,4- -oxadiazolil- és 1,2,5-oxadiazolil-csoport; 5-tagú három nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például 1,2,3-triazolil- és 1,2.4-triazolil-csoport; 5-tagú négy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például 1 H-tetrazoIil- és 2H-tetrazolil-csoport. Az említett, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok szubsztituálva lehetnek egyértékű szubsztituensekkel, például 1 -4 szénatomos, adott esetben halogénatommal szubsztituált a'kil-csoportokkal, mint metil-, etil-, trifluormetil-, propil-, izopropil-, butil-. izobutil-csoportokkal; 1 -4 szénatomos alkoxi-csoportokkal, például metoxi-, etoxi-, propoxi-. izopropoxi-. butoxi-csoportokkal; halogénatomokkal, például klór-, brómatomokkal; hidroxil-csoportokkal; merkapto-csoportokkal; karboxil-csoportokkal; karbamoil-csoportokkal; vagy különböző többértékű csoportokkal, például 1-4 szénatomos al-I kilén-csoportokkal, —S—, -N - csoportokkal. A többértékü alkiléri-csoport szubsztituálva lehet például hidroxil-, merkapto-, amino-, guanil-, morfolino-, karboxil-, szulfo-, karbamoil-, alkoxikarbonil-, rövidszénláncú alkilkarbamoil-, alkoxi-, alkiltio-. alkilszulfonil-, aciloxi- vagy morfolinokarbonil-csoporttal. I Ha a többértékű csoport az -S- vagy -N csoport, úgy ez szubsztituálva lehet például valamely, adott esetben a fenti csoportokkal szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy alkilén-csoporttal. Ha a többértékű í csoport -N- csoport, úgy ehhez közvetlenül kapcsolódhat valamely szubsztituens, például karboxil-. alkoxikarbonil-, acil-, karbamoil-, rövidszénláncú alkilkarbamoil-csoport. Előnyös szubsztituensek lehetnek például a szubsztituált alkil-csoportok, mint karboximetil-, karbamoilmetil-, N-rövidszénláncú alkilkarbamoilmetil-csoport, például N.N-dimetilkarbamoilmetil-csoport; hidroxi-rövidszénláncú alkil-csoport, például hidroximetil-. 2-hidroxietil-csoport; aciloxi- rövidszénláncú alkil-csoport, például acetoximetil-, 2-acetoxietil-csoport; alkoxikarboniímetil-csoport, például metoxikarbonilmetil-, etoxikarbonil metil-, propoxikarbonilmetil-csoport; metiltiometil-csoport; metilszulfonilmetil-csoport; N-rövidszénláncú alkilamino-rövidszénláncú alkil-csoport, például N,N-dimetilaminometii-, N,N-dimetilaminoetil-, N,N,N-trimetilammóniumetil-csoport; morfolinometil-csoport; guanilmetil-, guaniletil-csoport; szubsztituált amino-csoportok, például rövidszénláncú alkilamino-csoportok, mint metilamino-csoport; szulfo-rövidszénláncú alkilamino-csoport, például 2-szulfoetilamino-csoport; hidroxi-rövidszénláncú alkilamino-csoport, például hidroxietilamino-csoport; rövidszénláncú alkilamino-rövidszénláncú alkilamino-csoport, például 2-dimetilaminoetilamino-, 2-trimetílammóniumetilamino-csoport; acilamino-csoport, például acetilamino-csoport, 2-dimetilaminoacetilamino-, 2-trimetilammóniumacetilamino-csoport; rövidszénláncú alkoxikarbonilamino-csoport, például metoxikarbonilamino-csoport; szubsztituált tio-csoportok, például metiltio-, 2-hidr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
