179589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,1-benzoxazepin származékok és tia-analógjaik előállítására
13 179589 14 dékot 20 ml éterben oldjuk, és az oldatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetáttal kromatografálva tisztítjuk, így 2,0 g l-[(benziloxi-karbonil)-amino-metil]-6-(2-klór-fenil)-7-klór-4H ,6H-( 1,2,4)-triazolo[4,3-a][4,l]benzoxazepint kapunk habszerű termékként. Kitermelés: 73%. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 6Cdci3 = 5,00 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,35 * 5,12 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 4,57 * 4,90 (ABq, J = 14 Hz, 2H). b) 2,0 g l-[(benziloxi-karbonil)-amino-metil]-6-(2- -klór-fenil>8- klór-4H,6H-(l ,2,4)-triazolo[4,3-a][4,1 ]benzoxazepin 40 ml 30% hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsawal készített oldatát szobahőmérsékleten 20 órát kevertetjük, és utána 200 ml vízmentes éterrel elegyítjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, és éterrel mossuk. A kapott termék egy részét (253 mg) kloroform és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével rázatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 189 mg l-(amino-metil)-6-(2-klór-fenil)-8-klór-4H,6H- (1,2,4)-triazolo[4,3-s][4,l]benzoxazepint kapunk, amelyet kloroform/éter elegyből átkristályosítunk. 3. példa 1 -Metil- 6-(2-klór-fenil)-8 -klór-4H,6H-( 1,2,4)-triazolo[4,3a][4,1 jbenztiazepin előállítása. (a) 53,2 g 2-amino-2’5-diklór-benzofenon 115 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 19,6 g nátrium-borohidrid 450 ml tetrahidrofurán és 75 ml víz elegyével készült oldatához, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 4 napig kevertetjük. A nátrium-borohidrid feleslegét tömény sósavoldattal elbontjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk, így 49,02 g (91,5%) a-(2-amino-5-klór- fenil)-a-(2’-klór-fenil)-me tanolt kapunk, amelyet éter(n-hexán elegyből kristályosítunk át. Olvadáspont: 101 —104 °C. b) 240 ml etanol, 30 ml víz, 30 ml szén-diszulfid és 14,4 g (0,257 mól) kálium-hidroxid elegyéhez 40,2 g (0,15 mól) a-(2-amino-5-klór-fenil)-o-(2’-klór-fenil)-metanolt adunk, és az így kapott reakcióelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, utána körülbelül 60 ml-re bepároljuk, 600 ml jeges vízbe öntjük, és az elegy pH-ját 4—5 közé állítjuk sósavval. A kivált kristályokat kiszűrjük, és vízzel mossuk, így 31,9 g 4-(2-klór-fenil)- 6-klór-2-tio-l,2,3,4-tetrahidro-benztiazint kapunk (65% kitermelés), amelyet diklór-metánból átkristályosítunk. Olvadáspont: 207—211 °C (bomlás közben). Az elemanalízis eredményei a Ci4H19NS2C12 összegképletre: számított: C =51,54%, H = 2,78%, N = 4,29%, S =21,73%, Cl = 19,65%, mért: C =51,44%, H = 2,66%, N = 4,28%, Cl = 19,70%, S =21,75%. c) 31 g (0,095 mól) 4-(2-klór-fenil)-6-klór-2-tio-1,2,3,4-tetrahidro-benztiazin 78 ml 5 n vizes kálium-hidroxid-oldat és 600 ml etanol elegyéhez cseppenként hozzáadunk 234 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot 20 °C alatti hőmérsékleten, és a kapott elegyet 10 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órát kevertetjük, és lehűtés után 10%-os sósavval 3-4 közé állítjuk a pH-t. A kapott kristályokból 31 g-ot és 2,1 g nátrium-ditionitot oldunk 210 ml 20%-os vizes káli um-hidroxid-oldatban, és 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, ecetsawal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így olajszerű anyagként 8,7 g tisztított 2-amino-2’5-diklór -difenil-metántiolt kapunk. Kitermelés: 31%. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 5cdci3 = 2,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 6Hz, 1H), 3,85 (br, 2H). d) 8,7 g (0,0306 mól) 2-amino-2’5-diklór-difenil-metántioi 174 ml éterrel készült oldatához cseppenként 4,5 ml klór-acetil-kloridot és 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az éteres réteget elválasztjuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A 2. frakcióból kapott maradék megkristályosodik, és éterből átkristályosítva 2,65 g 5-(2-klór-fenil)-7-klór-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro[4,l]benztiazepint kapunk színtelen kristályos tűkként. Kitermelés: 27%. Olvadáspont: 214—217 °C. Az elemanalízis eredményei a Ct 5 Ht ! NC12 OS összegképletre: számított: C = 55,57%, H = 3,42%, N = 4,32%, Cl = 21,87%, O = 4,93%, S = 9,89%, mért: C =55,49%, H = 3,40%, N = 4,30%, Cl =21,87%, O = 431%, S = 9,86%. e) 1,744g 5-(2-klór-fenil)-7-klór-2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-[4,l] benztiazepin 40 ml bi$z(2-metoxi-etil)-éterrel készült oldatához 1,29 g foszfor-pentaszulfldot és 0,924 g nátrim-hidrogén-karbonátot adunk, majd az elegyet 100 °C-on 2 órát kevertetjük, 100 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal oszlopkromatografáljuk, így 0,63 g 5-(2- -klór-fenil)-7-klór-2-tio-l ,2,3,5-tetrahidro-[4,l jbenztiazepint kapunk színtelen prizmákként. Kitermelés: 81%. Olvadáspont: 206-210 °C (bomlás). Az elemanalízis eredményei a ClsHnNQ2S2 összegképletre: számított: C =52,95%, H = 3,26%, N = 4,12%, Cl =20,84%, S = 18,84%, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
