179589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,1-benzoxazepin származékok és tia-analógjaik előállítására
9 179589 10 kötőanyag (például keményítő, mézga, zselatin, glükóz, nátrium-alginát, tragantmézga, karboxi-metil-cellulóz, szorbit, poliviníl-pirrolidon), mállasztószer (például keményítő, agar, karbonátok, nátrium-laurilszulfát), síkosítószer (például sztearinsav, talkum, paraffin, bórsav, szilikagél, nátrium-benzoát, polietilén-glikol, kakaóolaj, magnézium-szulfát), emulgeálószer (például lecitin, szorbitán-monooleát, akácmézga), szuszpendálószer (például szorbit, metil-cellulóz, glükóz, cukor, zselatin, hidroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, alumínium-sztearát gél, hidrogénezett zsírok), oldószer (például víz, földimogyoróolaj, szézámolaj, metil-oleát), tartósítószer (például metilvagy etil-p-hidroxi-benzoát, szorbinsav), engedélyezett színezék, aromaanyag, oldásközvetítő puffer, stabilizálószer, diszpergálószer, nedvesítőszer, antioxidáns és hasonló anyag használható a szokásos módon, amennyiben nem befolyásolja kedvezőtlenül az 1 általános képletű vegyületek hatását. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek szokásos módon alkalmazhatók oldatkészítéshez intravénás, intramuscularis vagy subcutan injekciókhoz. Az I általános képletű vegyületeket injekciós célra szolgáló vizes vagy olajos oldatban oldjuk, így ampullázható injekciós oldatokat kapunk. Az injektálható készítmény hosszabb időn át való eltarthatósága céljából fiolás készítményeket célszerű gyártani, amelyek kristályokat, port, mikrokristályokat vagy az I általános képletű vegyületek liofilizátumait tartalmazzák. A fiolás készítményt közvetlenül használat előtt feloldjuk vagy felszuszpendáljuk az injekciós célra szolgáló oldószerben. A készítmény az említett tartósítószereket is tartalmazhatja. Az 1 általános képletű vegyületek felnőtt embernek körülbelül 1—40 mg napi dózisban adhatók be. Az I általános képletű vegyületek naponta egyszer vagy 2—3-szor megosztott dózisban adhatók be. Az adagolást célszerűen a kezelés céljától, a kondíciótól, az anamnézistől és a paciensek korától függően változtathatjuk. A következő példák a találmány szemléltetését szolgálják. 1. példa 1 - Metil- 6-(2-klór-fenil)-8 -klór-4H,6H( 1,2,4)-triazolo[4,3-a][4, ljbenzoxazepin előállítása. a) 5,4 g 2-amino-2’,5-diklór-benzofenont feloldunk 2,0 ml klór-acetil-klorid és 100 ml vízmentes benzol elegyében, és a kapott oldatot olajfürdőn 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánnal mossuk, így 6,8 g (97,8%) nyers, kristályos 2-[(klór-acetil)-amino]- 2’5-diklór-benzofenont kapunk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk át. Olvadáspont: 160—161,5 °C. Az elemanalízis eredményei a Q5H10O2NCI3 összegképletre: számított: C =52,58%, H = 2,94%, N = 4,09%, Cl =31,05%, mért: C =52,50%, H = 2,83%, N = 4,10%, a = 30,97%. b) 4,0 g (11,67 mmól) 2-[(klór-acetil)-amino]-2’5--diklór-benzofenon 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát lehűtjük 0 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 432 mg (11,67 mmól) nátrium-borohidridet egy képletben, majd az elegyet 2 órán át kevertetjük, közben a belső hőmérsékletet 0 °C és 5 C között tartjuk. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, amelyet 1 n sósavoldattal megsavanyítunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 4,1 g maradékot 30 ml éterrel mossuk, így 2,9 g tiszta, kristályos a-(2-klór-fenil)-a-/2-[(klór- acetil)-amino]-5’-klór-fenil/-metanolt kapunk. Az éteres mosófolyadékból még 639 mg a-(2-klór-fenil)-a-/2-[(klór-acetil)- aminő ]-5’-klór-fenil/-metanolt nyerünk ki, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át. összkitermelés: 88%, Olvadáspont: 154-155 °C. Az elemanalízis eredményei a C15H12O2NG3 összegképletre: számított: C =52,57%, H = 3,51%, N = 4,06%, Cl = 30,87%, mért: C = 52,38%, H = 3,44%, N = 4,03%, Cl = 30,57%. c) 540 mg (23 mmól) fémnátriumot feloldunk 50 ml izopropanolban, és az oldathoz forralás közben cseppenként hozzáadjuk 2,9 g (8,4 mmól) a-(2-klór-fenil)-a-[2-(klór-acetil-aniino)-5-klór-fenil]-metanol 100 ml vízmentes izopropanollal készült oldatát, és az elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd körülbelül 50 ml-re bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel meghígítjuk, és tömény sósa voldattal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, kloroformban feloldjuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot éténél mossuk, így 2,0g 5-(2-klór-fenil)-7-klór-2-oxo-l,2,3,5- tetrahidro-[4,l]-benzoxazepint kapunk (kitermelés: 80,9%), amelyet acetonból kristályosítunk át. Olvadáspont: 236-237 °C. Az infravörös spektrum adatai: i£“Jxo1: 3200, 3050, 1670, 1580 cm'1. Az elemanalízis eredményei a C15HHO2NCI2 összegképletre: számított: C = 58,46%, H = 3,60%, N = 4,54%, Cl = 23,01%, talált: C = 58,39%, H = 3,62%, N = 4,62%, O =23,31%. d) 914 mg (2,97 mmól) 5-(2-klór-fenil)-7-klór-2- -oxo-l,2,3,5-tetrahidro- [4,1 jbenzoxazepint, 1,516g (6,82 mmól) foszfor-pentaszulfidot és 572 mg (6,8 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot feloldunk 40 ml bisz(2-metoxi-etil)-éterben, és a kapott oldatot olajfürdőn 100 °C-on 2 órát kevertetjük, majd 600 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 1,762 g világossárga kristályos anyagot szilikagélen diklór-metán-oldószerrel eluálva tisztítjuk. így 926 mg (96,3%) 5<2-klór-fenil)-7-klór-2- -tio-!,2,3,5-tetrahidro- [4,1 jbenzoxazepint kapunk. Olvadáspont: 159-160 °C. Tömegspektrum: m/e = 323. Az infravörös spektrum adatai: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
