179589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,1-benzoxazepin származékok és tia-analógjaik előállítására
7 179589 8 alatt forralva. Bázisként előnyös alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot használni. A harmadik lépés lényegében két reakcióból áll. Először a X általános képletű tiokarbonil-vegyüle- 5 teket hidrogén-peroxiddal oxidáljuk alkoholos kálium-hidroxid jelenlétében, valamilyen oldószerben, például etanolban, szobahőmérsékleten, hűtés közben. így a Xa általános képletű vegyületeket kapjuk — ahol X és Y jelentése az előbb megadottakkal azo- 10 nos — amelyeket utána nátrium-ditionittal reagáltatunk visszafolyató hűtő alatt forralva, így jutunk a XI általános képletű merkaptán-származékokhoz. A negyedik lépés lényegében szintén két reakcióból áll. Az egyik a halogén-acetil-halogeniddel 15 végbemenő reakció, a másik a dehidrohalogénezés közben végbemenő ciklizálás. Ezt a két reakciót az [A] reakcióvázlatban az első illetve harmadik lépésnél leírt módszerek szerint végezzük. A Xllf általános képletű tioamid-származékok a 20 megfelelő Xlle általános képletű amidok foszfor-pentakloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. Hatások. A következő 1. táblázatban láthatók az EDS0 értékek anti-pentilén-tetrazol-tesztben és forgórúd- 25 -vizsgálatban, továbbá az LD so értékek. Amint az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek kitűnő hatásúak a központi idegrendszerre, és nyugtatóként, altatóként, izomlazítóként, görcsoldóként, autonóm drogként és hasonlóként alkalmazhatók. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek széles változatban használhatók szájon át vagy parenteralisan beadható dózisformákban, önmagukban vagy más hatóanyagokkal keverve. A gyógyszerkészítmények az I általános képletű vegyületekből 0,01—99‘%-ot tartalmazó keverékek olyan gyógyszerészeti hordozóval vagy hordozókkal, amelyek lehetnek szilárd vagy folyékony anyagok, amelyekben az I általános képletű vegyületek oldhatók, diszpergálhatók, vagy szuszpendálhatók. A készítmények készülhetnek dózisegység formában. A szilárd készítmények lehetnek tabletták, porok, száraz szirupok, pasztillák, granulátumok, kapszulák, pilulák, ^ kúpok vagy hasonló szilárd készítmények. A folyékony készítmények lehetnek injekciók, kenőcsök, diszperziók, inhalációs készítmények, szuszpenziók, oldatok, emulziók szirupok vagy elixírek. Minden hígító (például keményítő, szacharóz, laktóz, kalcium-karbonát, kaolin), töltőanyag (például laktóz, cukor, só, glicin, keményítő, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, kaolin, bentonit, talkum, szorbit), 1. táblázat EDS0’“) (mg/kg) ld50x3) —A-------B— D X Y z anti-pentilénforgórúd-tetrazol teszt x2) teszt 5-metil-l,2,4-triazol-3,4-diil-O a Cl H 0,74 30,6 > 1000 5-(amino-metil)-l ,2,4- -triazol-3,4-diil-O Cl Cl oc2h5 1,14 33,5 > 1000 (1/2 szukcinát) 5-(amino-metil)-l ,2,4- -triazol-3,4-diil-O a a H 2,49 24,1 > 1000 (hidrobrorrüd) 4-(N,N-dimetil-amino-metilidén)-5-oxo-2-imidazolin-1,2-diil-O a a H 1,6 73,5 > 1000 4-(4-metil-piperazino--metilidénh5-oxo-2-imidazolin-l,2-diil-O Cl a H 3,28 >100 > 1000 6-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3,4-diil-O a a H 0,75 24,5 > 1000 medazepam 4,76 103,7 > 1000 diazepam 1,2 13,4 >1000 Megjegyzések a táblázathoz: xl) Kísérleti állat: 20—24 g testsúlyú hím SLC ddY egér, x2) előzetesen pentilén-tetrazolt adunk 125 mg/testsúlykilogramm dózisban subcutan injekcióban, x3) kísérleti állat: 20-24 g testsúlyú hím DS egér. 4
