179589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,1-benzoxazepin származékok és tia-analógjaik előállítására
5 179589 6 nyösen valamilyen alkalmas inert oldószerben végezzük szobahőmérsékleten. Alkalmas inert oldószerek: benzol, toluol, dimetil-szulfoxid, bisz(2-metoxi-etil)-éter („diglime”), kloroform és hasonlók. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, -A-B- jelentése (d) általános képletű csoport és R4 jelentése 4-alkil-piperazino-csoport, a [H] reakcióvázlat szerint — ahol X, Y, D és R4a jelentése az előbbb megadottakkal azonos, és R4b jelentése alkilcsoport — állíthatók elő. A reakció lényegében szubsztituenscsere. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a [G] reakcióvázlat szerint előállítható Ik általános képletű vegyületeket XX általános képletű 4-alkil-piperazinokkal reagál tatjuk valamilyen alkalmas oldószerben az oldószer forráspontján végzett melegítés közben. Alkalmas oldószerek: benzol, toluol, kloroform, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán és hasonlók. d) Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, és —A—B— jelentése (e) általános képletű csoport, az [I] reakcióvázlat szerint — ahol X, Y, D és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — állíthatók elő. Az első lépés amidrazon-képzés, és a [D] reakcióvázlat első lépéséhez hasonló módszerrel hajtható végre. A második lépés a XXI általános képletű amidrazonok és XXII általános képletű a-oxo-savak kondenzációja valamilyen alkalmas oldószerben az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten melegítve. Alkalmas oldószerek: etanol, dimetil-formamid, benzol és hasonlók. A harmadik lépés a IV általános képletű vegyületek észterezése és a kapott észter savas kezeléssel történő ciklizálása. Az észterezés a metilészter képzését jelenti diazo-metánnal történő reagáltatással. Ezt a reakciót valamilyen alkalmas oldószerben szobahőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerek: metanol, etanol, benzol, diklór-metán, dimetil-szulfoxid, éter, tetrahidrofurán és hasonlók. Az oldószerek használhatók egyenként is, vagy közülük kettő vagy több keveréke is. A ciklizálást úgy végezzük, hogy a IV általános képletű észter-származékokat valamilyen savval, például ecetsavval melegítjük visszafolyó hűtő alatt. e) Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése alkoxi- vagy dialkil-amino-alkoxi-csoport, a [J] reakcióvázlat szerint ahol X, Y, —A—B— és E1 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Z1 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 3—9 szénatomos dialkil-amino-alkoxi-csoport - állíthatjuk elő. A reakció során a VI általános képletű benzofenon-származékokat Z’H általános képletű alkoholokkal, például etanollal forraljuk visszafolyató hűtő alatt kálium-jodid és valamilyen bázis jelenlétében. Bázisként előnyösen fémnátriumot vagy nátrium-hidridet használunk. A VI általános képletű kiindulási anyagokat a 83469/1977 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben írják le. A Xlla, XIIC és Xllf általános képletű kiindulási vegyületeket a következő módszerekkel állítjuk elő: a) A Xlla általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az X és Y jelentése az előbb megadottakkal azonos, az [A] reakcióvázlat szerint — ahol a képletekben E1 és E2 azonos vagy különböző halogénatomokat jelentenek — állítjuk elő. Az első lépésben a Vll általános képletű kiindulási anyagokat alkalmas oldószerben, például benzolban vagy piridinben reagáltatjuk a VIII általános képletű halogén-acetil-halogenidekkel a savamid képzés szokásos körülményei között. Ezt a reakciót előnyösen melegítés közben, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten végezzük. A VIII általános képletű halogén-acetil-halogenidekre példák: klór-acetil-klorid, bróm-acetil-bromid és hasonlók. A VII általános képletű vegyületekkel ekvivalens mennyiségű vagy fölöslegben jelenlevő halogén-acetil-halogenidet előnyös használni. A reakció gyorsítható alkalmas bázis, így trietil-amin, kinolin, piridin és hasonlók hozzáadásával. A VII általános képletű kiindulási anyagokat L H. Sternbach és munkatársai írják le a J. Org. Chem. 26,4488 (1961) alatt. A második lépés karbonilcsoportok redukciója, és ez szokásos módon könnyen kivitelezhető. A reakciót, a Via általános képletű vegyületek redukcióját, valamilyen redukálószerrel, alkalmas inert oldószerben végezzük, hűtés közben, szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten. Alkalmas redukálószerek fémhidridek, így nátrium-borohidrid, lítium-borohidrid, lítium-alumínium-hidrid, diborán és hasonlók. Alkalmas inert oldószerek: dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid és hasonlók. A harmadik lépés a dehidrohalogénezési reakció, ez könnyen kivitelezhető valamilyen bázis jelenlétében, alkalmas oldószerben visszafolyató hűtő alatt végzett forralással. Alkalmas bázisok: alkálifém-hidroxidok, alkáli földfém-hidroxidok és alkálifém-alkoholátok. Alkalmas oldószerek: etanol, dioxán, benzol, di metil-szulfoxid és hasonlók. b) A XIIc általános képletű vegyületeket a [B] re akció vázlat szerint- ahol a képletben X és Y jelentése az előbb megadottjelentésű — állítjuk elő. Az első lépésben az előbbi [A] reakcióvázlatban leírtak szerint előállítható Xlla általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk valamilyen alkalmas oldószerben, körülbelül 60 °C-től 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 1005C-on. A bázist reakciógyorsítóként használjuk. Alkalmas bázisok: alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok és hasonlók. Alkalmas oldószerek: bisz(2-metoxi-etil)-éter (, diglyme”), dioxán, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán és hasonlók. c) A Xllf általános képletű vegyületeket, a [C] re akció vázlat szerint- ahol X, Y.E1 és E2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — állítjuk elő. Az első lépést — a VII általános képletű vegyület redukcióját — az [A] reakcióvázlat második lépéséhez hasonló módon végezzük. A második lépésben a IX általános képletű benzhidrol-vegyületeket szén-diszulfiddal reagáltatjuk bázis jelenlétében valamilyen oldószerben, például vizes alkoholokban és hasonlókban, visszafolyató hűtő 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
