179589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,1-benzoxazepin származékok és tia-analógjaik előállítására
.1 179589 4 1 -metil- 6-(2-klór-fenil)-8 -klór-4H,6H-( 1,2,4)-triazolo-(4,3-a][4,1 jbenzotiazepin, l-oxo-2-(N,N-dimetil-amino-metilidén)-6-(2- -klór-fenil)-8-klór-l,2-dihidro-4H,6H-imidazo [ 1,2-a][4,1 ]benzoxazepin, 1- oxo-2-metil-7-(2-klór-fenil)-9-klór-l,12- -dihidro-5H,7H-(l,2,4)-triazino(4,3-a][4,l] benzoxazepin, 2- (N,N-dimetil-karbamoil)-6-etoxi-(2-klór-fenil)-8-klór-4H,6H (l,2,4)-triazolo [2,3-a][4,l]benzoxazepin. Az 1 általános képletű vegyületek szubsztituenseinék előbbi meghatározásánál a halogénatom fluor-, klór-, brómatomot és hasonlót jelent. Az 1-3 szénatomos alkil-csoport metil-, etil-, propil-, vagy izopropil-csoport lehet. Az 1—3 szénatomos alkoxicsoport metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoport lehet. A 7-9 szénatomos fenil-alkilcsoport benzil-, fenetil-, fenil-propil- stb. csoport lehet. A 2—6 szénatomos dialkil-amino- és 5—7 szénatomos 4-alkil-piperazino-csoport az előbbi alkilcsoportokkal szubsztituált amino- és piperazino-csoportot jelent. A 3-9 szénatomos dialkil-amino-alkoxi-csoport az előbb említett 2—6 szénatomos dialkil-aminocsoportokkal szubsztituált előbb említett 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent. Az 1—3 szénatomos a-amino-alkilcsoport olyan előbb említett alkilcsoportot jelent, amelynek a-helyzetű hidrogénatomja aminocsoporttal van szubsztituálva. A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek előállítási módszerei a szubsztituensektől függően változnak. a) Az olyan 1 általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, -A-B- jelentése (b) általános képletű csoport, és R2 jelentése alkilcsoport, a [D] reakcióvázlat szerint- ahol X, Y és D jelentése az előbb megadottakkal azonos, és T jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — állíthatók elő. A III általános képletű kiindulási anyagok készítését - a [B] vagy [C] reakció vázlat szerint, (ahol a képletekben E1 és E2 halogénatomot jelent), előállítható XII általános képletű vegyületek (XIIc, Xllf) alkanoil-hídrazinokkal való reagáltatását - az amino-hidrazonok előállítására alkalmazott szokásos módszerrel végezzük. A reakciót rendszerint valamilyen alkalmas oldószerben, így kloroformban, dimetil-formamidban és hasonlókban végezzük szobahőmérsékleten vagy hűtés közben. A találmány szerinti triazolo vegyület a III általános képletű vegyületek valamilyen sav jelenlétében történő melegítésekor képződik. Alkalmas savak: ecetsav, propionsav, benzoesav és hasonlók. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, -A-B- jelentése (b) általános képletű csoport, és R2 jelentése a-amino-alkilcsoport, az [E] reakcióvázlat szerint- ahol X, Y, D és T jelentése az előbb megadottakkal azonos, és NBS jelentése N-bróm-szukcinimid — állítjuk elő. Az első lépésben a [D] reakcióvázlat szerint előállítható Ih altalános képletű vegyületet N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szén-tetrakloridban végezzük visszafolyató hűtő alatt forralva. N-bróm-szukcinimid helyett N-bróm-acetamid is használható. A második lépésben a XIV általános képletű vegyületeket nátrium-aziddal reagáltatva az azidokhoz jutunk, amelyeket ezt követő redukcióval alakítunk amino-származékokká. A redukció könnyen végrehajtható ón(II)-kioriddal sósavban vagy nátrium-hidroxid-oldatban. Más módszer szerint az illető Ii általános képletű vegyületek a XIV általános képletű vegyületek folyékony ammóniában hűtés közben nátrium-amiddal vagy kálium-amiddal való reagáltatásával is előállíthatok. b) Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, D jelentése oxigénatom, és -A-B- jelentése (c) általános képletű csoport, az [F] reakcióvázlat szerint- ahol X, Y, R3, E1 és E2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — állíthatók elő. Az első lépést a kiindulási anyagok előállításánál későbbiekben részletezett [A] reakcióvázlat második lépéséhez hasonló módon hajtjuk végre. A XV általános képletű kiindulási anyagoka 148078/1977 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint állíthatók elő. A második lépésben a XVI általános képletű benzhidrol-vegyületeket az [A] reakció vázlat első lépéséhez hasonló módon reagáltatjuk a VIII általános képletű halogén-acetil-halogenidekkel, majd ezt követően valamilyen sav, így ecetsav, propionsav, benzoesav és hasonlók, jelenlétében melegítjük. A harmadik lépés az oxazepin-gyürűvé való ciklizálás. Ezt az [A] reakcióvázlat harmadik lépéséhez hasonló módszerrel hajthatjuk végre. c) Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, -A-B- jelentése (d) általános képletű csoport, és R4 jelentése dialkil-aminocsoport, a [G] reakcióvázlat szerint- ahol X, Y és D jelentése az előbb megadottakkal azonos, R4a jelentése alkilcsoport, és DCC jelentése diciklohexil-karbodiimid — állíthatjuk elő. Az első lépést — a XII általános képletű tioamid-vegyületek és glicin reakcióját - bázis, így trietil-amin jelenlétében az amidinképzés szokásos módszere szerint hajtjuk végre. Ezt a reakciót előnyösen valamilyen alkalmas oldószerben, így dimetil-formamidban, kloroformban, benzolban és hasonlókban végezzük szobahőmérsékleten vagy melegítés közben (körülbelül 100 °C alatti hőmérsékleten). A második lépés az V általános képletű vegyületek valamilyen kondenzálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel (a vázlaton DCC-vel rövidítve) valamilyen alkalmas oldószerben szobahőmérsékleten történő reagáltatása. Alkalmas oldószerek: dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, kloroform és hasonlók. A harmadik lépésben a XVIII általános képletű aktív metilén-vegyületeket a XIX általános képletű acetál-vegyületekkel reagáltatjuk valamilyen savmegkötőszer, így trietil-amin jelenlétében. Ezt a reakciót elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
