179584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lipogenézist gátló 2,3-dihidro-1,4-benzoxantinek előállítására
179584 4 szer jelenlétében allil-aminnal reagáltatjuk. A klorid képzéséhez a tionil-kloridot feleslegben alkalmazzuk, amely így részben oldószerként szerepel. A kezelést visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük. A tionil-klorid feleslegét ezután bepárlással eltávolítjuk és az acil-kloridot izolálhatjuk. Más módszer szerint a nyers terméket az amin feleslegével kezelhetjük, oldószert, például metilénkloridot adhatunk hozzá szükség esetén a reakció mérséklésére és/vagy folyékony reakcióelegy biztosítására. Az fi) általános képletű vegyület izolálása a reakcióelegyből a fent leírt módon történik. A (II) általános képletű 2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-2-karboxilátokat úgy állíthatjuk elő, ha valamely 2,3-dibróm-alkil-propionátot (IV) általános képletű 2-merkaptofenollal reagáltatunk - ahol R és n jelentése az (1) általános képletnél megadott — bázis, például kálium-karbonát jelenlétében oldószerben, például acetonban, szobahőmérsékleten vagy valamivel a szobahőmérséklet felett. A 2,3-dibróm-alkil-propionátban az alkilcsoport előnyösen 1 -5 szénatomot tartalmaz és előnyösen metil- vagy etil-csoport. A prekurzor 2-merkaptofenolokat úgy állíthatjuk elő, hogy a) a megfelelő R-szubsztituált-2-aminofenolt diazotáljuk, b) kálium-etilxantátot a kapott diazónium sóval kezeljük és c) a kapott xantátot lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk és ezeket a lépéseket Djerassie et al.. J. Am. Chem. Soc.. 77, 568-571 (1955) 570. oldal irodalmi helyen szereplő módon hajtjuk végre. A 2-amino-4-(trifluormetil)-fenolt a következő módon állítjuk elő: 87,6 g finomra porított nátrium-hidroxidot részletekben 8 óra alatt 164 g 2-nitro-4-(trifluormetil>klórbenzol 220 ml dimetil-szulfoxiddal képezett kevert oldatához adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet egész éjjel állni hagyjuk, majd 1,5 liter hideg vízbe öntjük. A kapott elegyet koncentrált sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. Olaj képződik, amelyet elválasztunk és dietiléterben oldunk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hideg nátrium-hidroxid oldattal keverjük össze. Az elegyet petroléterrel extraháljuk. A vizes fázist koncentrált, sósavval megsavanyítjuk. A képződött olajat elválasztjuk és dietiléterben feloldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 2-nitro-4-(trifluormetil)-fenolt kapunk. 82,2 g 2-nitro-4-(trifluormetil)-fenolt 300 ml etanolban feloldunk. 0,5 g platina-oxid katalizátort adunk hozzá és az elegyet 450 kPa nyomáson hidrogénezzük. Az oldatot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk és így 2- -amino-4-(trifluormetil)- fenolt kapunk. R helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet az R helyén nitrocsoportot tartalmazó közbenső észter-termék hidrogénezésével állíthatjuk elő. A hidrogénezést szokásos módszerrel végezhetjük, így például a prekurzor észtert oldószerrel, például etanollal képe.1 zett oldatában hidrogénnel kezeljük, katalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében. Az R helyén metilszulfonilamino-csoportot tartalmazó vegyületeket úgy állíthatjuk elő, ha az R helyén aminocsoportot tartalmazó prekúrzor észtert metán-szulfonilkloriddal kezeljük oldószerben, például metilénkloridban hidrogén halogenid megkötő szer. például trietilarnin jelenlétében alacsony hőmérsékleten, például 0-5 °C-on. Az (I) általános képletű 2,3-dihidro-l,4-benzoxatiineket melegvérű állatok, például állatkerti állatok, szarvasmarha-félék, prémes állatok és házi állatok, többek között kutya, macska, nyérc, bárány, kecske, sertés, szarvasmarha, ló. öszvér, szamár vagy baromfi lipogenézisének szabályozására használhatjuk. Ezt a hatást úgy éljük el, hogy egy vagy két vagy több 2.3- dihidro-1.4-benzoxatiin elegyéből álló készítmény hatásos mennyiségét orálisan vagy parenterálisan adagoljuk az állatnak. A hatóanyagot a szokásos gyógyszerkikészítési formában adagolhatjuk. A találmány szerint tehát (I) általános képletű 2,3-dihidro-l,4-benzoxatiint és a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó lipogenézis gátló készítményt is előállítunk. Az állatokban a lipogenézist úgy gátoljuk, ha a melegvérű állatnak orálisan vagy parenterálisan hatásos mennyiségű 2,3-dihidro-1,4-benzoxatiint vagy azt hatóanyagként tartalmazó készítményt adagolunk be. A készítményt orálisan az ismert módon adagolhatjuk be az állatnak. így például itatóelegy formájában az állat ételéhez vagy vizéhez keverve vagy takarmány adalék formájában vagy kifejezetten a gyógyszer adagolásához kidolgozott kikészítési formában. Ilyen kikészítési formák lehetnek, oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók, tabletták, nagy pirulák, porok, granulák, kapszulák, szirupok vagy elixírek. Parenterális adagolásra alkalmas az oldat, a szuszpenzió, a diszperzió vagy az emulzió forma. A készítmény adagolható oltás vagy más tartós felszívódású kikészítési formában. Iners gyógyászatilag elfogadható hordozóként vizet, étolajat, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot vagy növényi gumit alkalmazhatunk. A 2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin adagja a lipogenézis meggátlásához a használt 2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin fajtájától függ és befolyásolja a kezelendő állat is. Általában kielégítő eredményeket kapunk, ha a 2.3- dihidro-l,4-benzoxatiineket 1—500 mg/testsúlykg adagban adjuk be az állatoknak. Az adagolás történhet egyszerre vagy azonos napon többszöri alkalommal vagy több napon keresztül. Minden speciális állatnál a dózist az egyéni szükséglet szabja meg, valamint a használt 2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin (ek), amelyet inhibitorként használunk és a szakember dönti el. A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik. A példákban a termékek azonosságát megfelelő kémiai és színkép elemzéssel igazoltuk. 1. példa 2,3-Dihidro-N-allil-l,4-benzoxatiin-2-karboxamid 41,6 g 2,3-dibróm-etil-propionát, 400 ml száraz aceton és 11,1 g kálium-karbonát kevert elegyéhez S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
