179575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinpirazon előállítására
3 179575 4 361 (1978); Chem. Pharm. Bull. 6(2) 650 (1978); Tetrahedron Letters 1976 613, és Houben-Weyl: Methoden der Org. Chem. 9 207 (1955), Georg. Thiemb. Verlag, Stuttgart] e vegyidet előállításakor nem vezetnek eredményre. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a hidrogénperoxidos oxidációt Ci~C3 szerves savas közegben tio-éter vagy szulfoxid típusú vegyület jelenlétében hajtjuk végre, akkor az oxidáció gyakorlatilag teljesen szelektív módon és rövid idő alatt az eddiginél mintegy 20%-kal jobb kitermeléssel játszódik le. Nevezetesen a túloxidált „szulfoniT’-származék mennyisége 0,5% alatt van, aluloxidált szulfid-származék pedig nem mutatható ki a laboratóriumi körülmények között előállított termékben és nagyüzemi körülmények között is minden esetben a gyógyszerkönyvi előírásoknak jól megfelelő termék keletkezik. Ezt a felismerést alapvető jelentőségűnek tartjuk, tekintve, hogy legjobb tudomásunk szerint az említett kén-vegyületeket mindeddig nem használtak hasonló oxidációs folyamatok szelektivitásának befolyásolására. Azt találtuk továbbá, hogy ha a kiindulási anyagot nagy koncentrációban tartalmazó reakcióközegben dolgozunk, akkor a termék kicsapásos, vagy hígításos és extrakciós módszerekkel is kinyerhető a reakciókeverékből, nem kell tehát bepárlásos módszert alkalmazni, melynél az elreagálatlanul maradt oxidálószer esetleg robbanást okozhat. A találmány tehát eljárás l,2-difenil-4-[2-(fenilszulfinil)-etil]3,5-pirazolidindion előállítására 1,2-difenil-4-[2-(feniltio)-etil]-3,5-pirazolidindionnak szerves sav jelenlétében hidrogénperoxiddal történő oxidációja útján, azzal jellemezve, hogy a hidrogénperoxidos oxidációt tio-éter, vagy szulfoxid-típusú vegyület jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárásban a kiindulási vegyületet valamely szerves savban, előnyösen 1—3 szénatomos alifás karbonsavban, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oldjuk vagy szuszpendáljuk. Előnyösen a kiindulási anyagot nagy koncentrációban — célszerűen 30—60%-ban — tartalmazó ecetsavas vagy hangyasavas szuszpenziót készítünk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadjuk az oxidáció szelektivitását növelő szerves kénvegyületet. Tioéterként elsősorban a következő vegyületek jöhetnek számításba: dietilszulfid, 2-(etil-tio)-etanol, 2-(fenil-tio)-etanol, 2-(fenil-tio)-ecetsav, 4-(metilmerkapto)-fenol, metil-metilszulfinilmetil-szulfid, metil-3- •(metil-tio)-propionát, metil-fenil-szulfid, dimetil-szulfid, p-(metil-tio)-benzoesav, dipropilén-szulfid, benzil-fenil-szulfid, benzil-metil-szulfid, di-n-butil-szulfid és di-sec.-butil-szulfid. Szulfoxid-típusú vegyületként elsősorban a dimetil-szulfoxid, di-n.butil-szulfoxid és dibenzil-szulfoxid jöhet számításba. A felsorolt vegyületek legelőnyösebb képviselője a dimetil-szulfoxid. Az oxidáció szelektivitását biztosító kénvegyület alkalmazása lehetővé teszi, hogy hidrogénperoxidot a mólekvivalensnél nagyobb, éspedig 5—30 mól% felesleggel alkalmazzuk. E felesleg alkalmazása igen fontos különbség a citált irodalmi előzményhez viszonyítva, minthogy lehetővé teszi számottevően rövidebb idő alatt az oxidáció befejezését, melyben annak is szerepe van, hogy a szelektív oxidációt biztosító kén-vegyület jelenlétében módunk van a szobahőmérsékletnél kívánt esetben magasabb hőmérsékleten dolgozni. Az oxidálószer beadagolását 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ecetsavas közeg esetében a reakciót előnyösen 40 °C körüli, hangyasavas közegben előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiával követjük, és gyakorlatilag a kiinduló szulfid elfogyását követően leállítjuk. A reakció lezajlása után a terméket például jégreöntéssel vagy vízzel csapjuk ki, vagy valamely szerves oldószerrel extraháljuk a vízzel hígított reakciókeverékből. A kapott nyers terméket kívánt esetben például átkristályosítással és/vagy derítéssel és adott esetben a nyomnyi mennyiségben jelenlévő szennyezők oldatban tartására alkalmas egyéb adalékanyag alkalmazásával tisztíthatjuk. A találmányt részletesebben az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. A példákban kapott termékek minősége megfelelt az 1973-as brit gyógyszerkönyv 1977. évi addendusában foglalt követelményeknek. 1. példa 250 ml-es, keverővei és hőmérővel ellátott lombikban 19,4g l,2-difenil-4-[2-(feniltio)-etil]-3,5-pirazolidindionból és 30 ml jégecetből szuszpenziót készítünk, majd 0,2 g dimetilszulfoxidot adunk hozzá. Ezután a reakciókeverékhez 40-42 °C-os vízfürdőn való melegítés közben 4,88 ml 36,6 g) (100 ml koncentrációjú vizes hidrogénperoxid-oldatot adagolunk. 3—3,5 órai reakcióidő után a reakcióelegyet ß00 ml jeges vízbe öntjük, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Kitermelés: 18—19 g (89—95%) nyers szulfinpirazon. A kapott nyers terméket kívánt esetben 60 ml etanolból átkristályosítjuk. 2. példa 19,4 g 1,2-difenil-4-[2-(feniltio)-etil]-3,5-pirazo]idindiont 30 ml 85%-os vizes hangyasav-oldatban szuszpendáluhk és a szuszpenzióhoz 0,2 g dimetilszulfoxidot, majd 40—42 °C-os vízfürdőn való melegítés közben 4,88 ml 36,6 g/100 ml koncentrációjú vizes liidrogénperoxid-oldatot adunk. Egy órai reakcióidő után a reakciókeverékhez 300 ml vizet öntünk, majd a hígított reakciókeveréket háromszor, összesen 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktumokat egyesítjük, vizes kirázással a savszennyezést eltávolítjuk, majd nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 60 ml etanolban oldjuk, az oldathoz derítőszenet és kismennyiségű nátriumkarbonátot adunk, majd szűrjük, és a szűrletet kristályosodni hagyjuk. Kitermelés: 16 g (78,8%) szulfinpirazon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
