179565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású amino-glükozid-származékok előállítására
179565 4 rvúgaU^jwv, maja a Ncpzoauii IV általános képletű terméket, mely képletben R, R‘-R7 és n jelentése az előbbiekben megadott, és amelyben egy vagy több szabad aminocsoport tetszés szerint védett lehet, redukáljuk, a ciklusos uretáncsoportot hidrolizáljuk, és kívánt esetben bármelyik amino-védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány leírásában a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1—4 szénatomszámú csoportot jelent, mely egyenes- vagy elágazóláncú lehet. Amennyiben R/ jelentése glükozilcsoport, akkor ez a csoport pentofuranozilcsoport. Előnyösek például azok a csoportok, melyek a ribosztamicinben, neomicinben és a lividomicinben vannak, és amelyekben a glükozilcsoportok az (1) szerkezeti képlettel rendelkeznek. Amennyiben R6 jelentése glükozilcsoport, akkor ez a csoport két vagy több hidroxilcsoportot és tetszés szerint amino- vagy metil-amino-csoportot tartalmazó hexopiranozil-csoport. Előnyösek például azok a glükozilcsoportok, melyek a kanamicinben és a géntamicinben vannak, és amelyek a 4 és 5 szerkezeti képlettel rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás folyamán, a II és IV általános képletű vegyületek szabad aminocsoportjainak tetszés szerinti megvédése a primer aminocsoportra szelektív reagens reakciójával végezhető el, mely ezt követően, szokásos módszerekkel, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható. Megfelelő védőcsoport például a formil-, acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil-, benzil- és benzil-oxi-karbonil-csoport. Az I általános képletű vegyületek II általános képletű vegyületekből történő találmány szerinti előállítási eljárásának első művelete az amino-glükozid 1-amino-csoportja, vagy a II általános képletű N-védett amino-glükozid-származék és a III általános képletű ciklusos uretán aldehid-funkciós csoportja (— CHX) közötti reakció, mely utóbbiból csekély felesleget alkalmazunk. A reakcióban képződött Schiff-bázist egyidejűleg, vagy külön műveletben redukáljuk, így IV általános képletű vegyületet kapunk. A redukció megfelelően, nátrium-bór-hidrid vagy elő nyösen nátrium-ciano-bór-hidrid redukálószerek alkalmazásával folytatható le, melyet általában 4 és 7 pH között adunk a reakcióelegyhez, így a reakció egyetlen műveletben hatásosan megvalósítható. Más változat szerint a II általános képletű amino-glükozid és a III általános képletű ciklusos uretán elegye szokásos módon, például platina- vagy palládium-csontszén -katalizátor alkalmazásával, hidrogénezhető. A reakció megfelelően lefolytatható valamely reakcióra inert oldószerben, például vízben, vizes dioxánban vagy vizes metanolban, szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. A reakcióidő, mely alatt a reakció lényegében végbemegy, természetesen a reagensek természetétől, az oldószertől és az alkalmazott hőmérséklettől függ. Azonban, azt találtuk, hogy a II általános képletű amino-glükozid és a III általános képletű ciklikus uretán közötti reakció kis feleslegben alkalmazott nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében 4—7 pH-n általában 3—4 nap alatt lényegében befeje4 ződik, ha a reakciót vizes dioxánban vagy vizes metanolban, 40-50 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A termék a reakcióelegy semlegesítése után szokásos módszerekkel, például az extrakciót követő bepárlással és kristályosítással, vagy ioncserélő kromatográfiával, elkülöníthető. Más változat szerint, a nyers reakcióelegy az eljárás következő műveletében közvetlenül is felhasználható. A reakció egymást követően, a Schiff-bázis teljes kialakítása után, az előzőekben leírt redukciós eljárás lefolytatásával, szintén elvégezhető. Az eljárás második műveletét, melyben a ciklikus uretángyűrűt kinyitjuk, a IV általános képletű vegyület hidrolízisével, előnyösen bázissal történő kezeléssel, folytatjuk le. A reakciót megfelelően, inert oldószerben, például vízben vagy vizes metanolban, vagy vizes dioxánban, oldott IV általános képletű vegyület és például nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxid reakciójával folytatjuk le. A reakció 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfoktartományban, a reagensek különleges természetétől, és az alkalmazott hőmérséklettől függően, 5 napig terjedő idő alatt lefolytatható. Azt találtuk, hogy a reakció 1 N nátrium-hiroxid-oldattal lefolytatott hidrolízissel 48 óra alatt, szobahőmérsékleten, lényegében végbemegy. A termék szokásos módon, az oldat semlegesítésével és bepárlásával elkülöníthető. A nyers termék ezután, amennyiben kívánatos, szokásos módszerekkel, például ioncserélő kromatográfiával, tovább tisztítható. A III általános képletű ciklikus uretán-származékok bármely szabad 1-amino-csoportot tartalmazó II általános képletű amino-glükozid-származékkal reagáltathatók. Amennyiben a molekulában más szabad aminocsoport is jelen van, akkor természetesen ezek szintén reagálnak, bár, ha a ciklikus uretánt csak kis feleslegben alkalmazzuk, akkor a kívánt termék általában, a reakcióeiegyben jelen levő több mint egy aminocsoporton szubsztituált más helyzeti izomerektől, például kromatográfiával, könnyen elválasztható. Kívánatos azonban a II általános képletű vegyületben jelen levő más szabad aminocsoportok közül néhányat, vagy előnyösen mindegyiket, a reakció előtt megvédeni, hogy az I általános képletű vegyület végső elválasztását megkönnyítsük. Különösen előnyös legalább a sokkal reaktívabb 6’-amino-csoport megvédése. így az I általános képletű vegyületek előállításában az utolsó művelet szükségképp vagy az amino-alkil-szubsztituens nitrogénatomján, vagy az amino-glükozid molekula más aminocsoportján jelen levő bármely amino-védőcsoport eltávolítása. Az amino- védőcsoportok teljes eltávolításának különböző körülménye az alkalmazott védőcsoport és a védett amin természetétől függ. Az alkalmazott közeg vízmentes vagy vizes, és különös esetben, különböző erősségű savas vagy bázikus közeg lehet. A II általános képletű vegyület védőcsoportjának különösen előnyös a formilcsoport, mert a találmány szerinti eljárás második műveletében, a hidrolízis művelettel könnyen eltávolítható. Megfelelő továbbá a terc-butil-oxi-karbonil-csoport, mely savas körülmények között, például vízmentes trifluor-ecetsawal kezelve szobahőmérsékleten 30 percnél rövidebb idő alatt is eltávolítható, valamint a benzil-oxi-karbonil-csoport, mely katalitikus hidrogéné zéssel, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
