179565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású amino-glükozid-származékok előállítására
5 179565 6 például vizes ecetsavas oldatban palládium-csontszén-katalizátor jelenlétében 30 °C hőmérsékleten, és 3,5 atm nyomáson hidrogénezve távolítható el. A hidrogenob'zis ilyen körülmények között rendszerint kevesebb, mint 12 óra alatt végbemegy. A III általános képletű vegyületben a ciklusos uretán nitrogénatomján levő előnyös R7 szubsztituens a benzilcsoport. Ez a csoport katalitikus hidrogénezéssel, például a terméket megfelelő oldószerben, például víz, metanol és ecetsav elegyében oldva, 4,1 atm nyomáson több óra alatt 60 °C hőmérsékleten hidrogénezve, szintén eltávolítható. Az összes védőcsoport eltávolítása után a termék végső feldolgozása szokásos módszerekkel, például szűréssel és az oldószer bepárlásával, továbbá kívánt esetben a nyers termék szokásos módon történő tisztításával, például megfelelő oldószerből történő átkristályosítással, vagy kromatografálással, végezhető el. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazott II általános képletű védett amino-glükozid a 3,3”,6’-tri-N-formil-kanamicin-A és a 2’,3,3”,6’- tetra-N-formil-kanamicin-B. A 6’-N-benzil-oxi-karbonil-kanamicin-A és a 6’-N-terc-butil- oxi-karbonil-kanamicin-A szintén alkalmazható. Az I általános képletű vegyületek, valamint a II és IV általános képletű vegyületek különböző konformációban létezhetnek, de a találmány egyik ilyen formát sem korlátozza. Általában a gyűrűk mindegyike „szék” formában van, és az R2, R3, OR5, OR6 szubsztituensek, a ó’-CHR^HR csoport és az amino- és a helyettesített aminocsoportok a gyűrűhöz viszonyítva ekvatoriálisak. Továbbá, a hexopiranozil-gyűrű és a 2-dezoxi-sztreptamin-gyűrű közötti glükozidkötés a gyűrűhöz viszonyítva a-kötés. Ezen túlmenően az 1-amino-csoporton levő 2-hidroxi-w-amino-alkil-szubsztituens egy vagy több optikai centrumot tartalmaz, és R- vagy S-konfigurációjú, vagy optikai izomerek keveréke is lehet. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas az I általános képletű 1-N-helyettesített kanamicin-származékok előállítására, melyben R, R1 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom, mindegyik R3 jelentése hidroxilcsoport, és R6 jelentése 3-amino-3-dezoxi-a-D-glükopiranozil-csoport. Az eljárás az 1-N-helyettesített kanamicin-származékok előállítására és különösen az l-N-[(S)-4-amino-2-hidroxi-butil]- kanamicin-A előállítására rendkívül alkalmas. Ehhez olyan III általános képletű ciklikus uretánt használunk, ahol R4 jelentése hidrogénatom, n jelentése 1 és R7 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, melyet azután hidrogénezéssel eltávolítunk, vagyis a 3-benzil-6-[S]-dihidroxi-metil- tetrahidro-1,3- -oxazin-2-on-t. A jelen találmány szerinti eljárással állíthatók elő olyan I általános képletű új vegyületek, melyekben R7 jelentése rövidszénláncű alkilcsoport vagy benzilcsoport, például az l-N-[(S)-4-benzil-amino-2-hidroxi- butilj-kanamicir.-A. A találmány szerinti eljárásban felhasznált III általános képletű ciklikus uretán-intermedierek új vegyületek. A vegyületek több műveletes szintézissel, a könnyen hozzáférhető aldopentóz vagy aldohexóz cukrokból vagy 2-dezoxi cukrokból állíthatók elő, melyben előbb a cukor reduktív aminálását ammóniával vagy valamely R7NH2 általános képletű aminnal (melyben R7 rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport) végezzük el, ezután a ciklikus uretángyűrűt alakítjuk ki aril-(klór-formiát)-tal végzett reakcióval, majd kívánt esetben, bázissal történő kezeléssel, és végül oxidációval a -CHX aldehid funkció kialakításával. A gyakorlatban azt találtuk, hogy az aldehid funkció általában hidrátja formájában van jelen, melyben X(OH)2 csoport, bár magától értetődő, hogy ez a funkció ekvivalens a szabad aldehidcsoporttal, melyben X oxigénatom, és a találmány természetesen ezt a lehetőséget is magában foglalja. A találmány jellegzetessége az, hogy a ciklusos uretán sztereoizomeriája könnyen meghatározható a kiindulási cukor megfelelő konfigurációjával, következésképpen, az I általános képletű vegyületekben az l-N-2-hidroxi-oamino-alkil szubsztituens sztereoizomeriája könnyen szabályozható. Az R7 előnyösen benzilcsoport, mely egy következő műveletben szelektív eltávolítható, kívánt esetben, hidrogénezéssel. A III általános képletű vegyületek előállítását a 2-dezoxi-D-ribózból történő 3-benzil-6- [S]-dihidroxi-metil-tetrahidro-l,3-oxazin-2-on (IX) előállításán mutatjuk be. Az előállítást az 1. reakcióvázlat szemlélteti, melyben R7 benzilcsoport. A reakcióvázlat szerint az előállítás első művelete az V általános képletű 2-dezoxi-D-ribóz reagáltatása kis feleslegben alkalmazott benzil-aminnal redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében 5 r H-n, vagy más módon, szokásos eljárással végzett együttes katalitikus hidrogénezéssel. A nátrium-ciano-bcr-hidrid egy előnyös reagens, és ebben az esetben a reakció egyszerűen lefolytatható a reakcióra inert oldószerben, például vízben oldott reagenssel általában 24 óra alatt, szobahőmérsékleten. Más változat szerint, a redukció katalitikus hidrogénezéssel 50 °C hőmérsékleten és 3,5 atm nyomáson platina-oxid-katalizátor jelenlétében is lefolytatható. A VI általános képletű termék a szokásos módon elkülöníthető, kívánt esetben az eljárás második műveletében egyszerűen alkalmazható közvetlenül is. Ezt a reakcióelegyet közvetlenül kis feleslegben alkalmazott aril-(klór-formiát)-tal, előnyösen fenil-(klór-formiát)-tal kezeljük. A reakciót célszerűen hűtéssel, például 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, mely általában néhány óra alatt végbemegy. A VI általános képletű termék a szokásos módszerekkel, például valamely szerves oldószerrel, mint etil-acetáttal, végzett extrakcióval elkülöníthető. Az oldószer eltávolítása után kapott termék általában eléggé tiszta ahhoz, hogy az eljárás következő műveletében felhasználjuk, de kívánt esetben, például átkristályosítással vagy kro-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
