179560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
9 179560 10 lízissel állíthatjuk elő, például káliumkarbonáttal metanolban. A XXVII képletű vegyületeket enyhe körülmények között acetilezzük, majd az így kapott vegyületeket XXVIII általános képletű vegyületekké alakítjuk úgy, hogy az előbbieket iners szerves oldószerben, például metilénkloridban, kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav jelenlétében dihidropiránnal, dihidrofuránnal vagy etilviniléterrel reagáltatjuk. A XXIX általános képletű vegyületeket a XXVIII általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő, amit diizobutilalumíniumhidriddel végzünk toluolban — 60 °C alatti hőmérsékleten. Előzetesen nátriumhidridből és dimetilszulfoxidból készített dimzil-aniont reagáltatunk 4-karboxi-n-butil-trifenilfoszfóniumbromiddal, s így 4-karboxi-n-butilidén-trifenilfoszforánt képezünk. Ehhez a vegyülethez adunk egy XXIX általános képletű vegyületet, és a keveréket dimetilszulfoxidban szobahőmérsékleten reagáltatva XXX általános képletű vegyületet kapunk. A XXX általános képletű savak ezután észterezéssel XIV általános képletű vegyületekké alakíthatók. Az észterezést végezhetjük i) diazoalkán-vegyületekkel, például diazoinetánnal, ii) alkoholokkal, diciklohexilkarbodiimid mint kondenzálószer jelenlétében, iii) alkoholokkal, tercier amin, majd pivaloilhalogenid vagy arilszulfonil- vagy alkilszulfonilhalogenid hozzáadásával vegyes savanhidrid képzése után [1 362 956 és 1 364 125 számú brit szabadalmi leírásaink], ív) alkilhalogenidekkel, például metiljodiddal és a) káliumkarbonáttal acetonban [J. Org. Chem., 34. 3717 (1969)] b) nátriumhidrogénkarbonáttal N,N-dimetil-acetamidban vagy N,N-dimetil-formamidban [Adván. Org. Chem. 5, 37 (1965)], c) kalciumoxiddal dimetilszulfoxidban [Synthesis, 262 (1972)], vagy v) N,N-dimetil-formamid-dialkilacetálokkal, például N,N-dimetil-formamid- dimetilacetállal száraz benzolban [Helv. Chim.Acta, 48, 1746(1965)]. A VIII általános képletű dialkilfoszfonátokat előállíthatjuk úgy, hogy n-butillítium dietiléteres oldatát egy XXXI általános képletű dialkilmetilfoszfonát - ahol R, a már említett jelentésű - például dimetil-metilfoszfonát vagy dietil-metilfoszfonát tetrahidrofurános oldatával -50 °C alatti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakciókeverékhez csepegtetjük egy XXXII általános képletű vegyület - ahol Rj i 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 a fenti jelentésű - tetrahidrofurános oldatát, -50 °C alatti hőmérsékleten 2—4 óra alatt, majd az elegyet 2—18 órán át szobahőfok és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, s így kapjuk az előállítani kívánt VIII általános képletű dialkilfoszfonátot. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott, előzetesen már említett XXII általános képletű lítiumamidok, például a lítiumdiizopropilamid, továbbá a fenilszelenilbromid és a difenildiszelenid ismert eljárásokkal, például a J. Am. Chem. Soc. 95, 6139 (1973) eljárása szerint előállithatók. A VI általános képletű transz-A2-prosztaglandinok metilésztereit - R metilcsoport - előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő savakat - R hidrogénatom - i) diazometánnal, ii) metanollal, diciklohexilkarbodiimid mint kondenzálószer jelenlétében, vagy iii) metanollal, vegyes anhidrid képzése után, ami ter cier amin, majd pivaloilhalogenid vagy arilszulfonilvagy alkilszulfonilhalogenid hozzáadásával történik [1 362 956 és 1 364 125 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások], A VI általános képletű transz-A2 -prosztaglandin-analógok kívánt esetben ciklodextrin-klatrátjaikká alakíthatók. A klatrátokat előállíthatjuk úgy, hogy a ciklodextrint vízben és/vagy vízzel elegyedő szerves oldószerben feloldjuk, és ehhez az oldathoz adjuk a prosztaglandin-vegyület vízzel elegyedő szerves oldószeres oldatát. A keveréket ezután melegítjük, és a kívánt ciklodextrin-klatrát terméket izoláljuk úgy, hogy a keveréket csökkentett nyomáson koncentráljuk, vagy lehűtjük, és a terméket szűréssel vagy dekantálással elkülönítjük. A szerves oldószer és a víz aránya a kiindulási anyagok és a termékek oldhatósága szerint változhat. A hőmérsékletet a ciklodextrin-klatrát előállítása során előnyösen nem hagyjuk 70 °C fölé emelkedni. A ciklodextrin-klatrátok előállításához a-, ß- vagy y-ciklodextrinek vagy keverékeik használhatók. A ciklodextrin-klatrátjaikká történő átalakítás a prosztaglandin-vegyületek stabilitásának növelésére szolgál. Az alábbi példák az új prosztaglandin-analógok találmány szerinti előállítását szemléltetik. A példákban a kromatográfiás elválasztásoknál megadott oldószerarányok térfogatban értendők. 1. példa 2a-(6-Metoxikarbonil-hexil)-3/3-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentan-la-ol 14 g 2a-(6-metoxikarbonil-hex-cisz-2-enil)-30-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentan-la-olt (a 838 582 számú belga szabadalmi leírás szerint előállítva) 3 g palládium/szén (5 súly%) katalizátort tartalmazó 300 ml metanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. Egy ekvivalens hidrogén felvétele után a redukciót leállítjuk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 13,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők: Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: benzol-e tilacetát 1 :1) Rf = 0,28, IR spektrum (folyékony film): 3450, 1740, 1440, 1030 cm-1, MMR-spektrum (CDC13-oldat): 5.00-4.55 ( 1H. m), 3,70 (3H,s). 2. példa 2a-(6-Fenilszeleno-6-metoxikarbonil•hexil)-3/3-hidroximetil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentan-la-ol 19,4 ml diizopropilamint nitrogénatmoszférában 350 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot -78 °C-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 114 ml n-hexános 1,2 mólos n-butillítium-oldatot. A reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
