179492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-tiadiazol-származékok előállítására
15 179492 16 szárítjuk. 0,65 g l-/2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3- -il>metiltio]- etil-amino/-2-metilamino-ciklobutén-3,4- -diont kapunk; op.: 238-239 °C (bomlás). 15. példa 150 g tiszta 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 600 ml etanol elegyéhez keverés közben, 10 °C-on 93 g 2-amino-etántiol-hidrokloridot adunk. Ezután az 10 elegyhez 10-15 °C-on, 30 perc alatt 92 ml 18 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 300 ml víz elegyét adjuk. 90 perc elteltével az elegyhez további 600 ml vizet adunk, és az oldatot 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez 107 g ciánimido-szénsav-dimetilésztert 15 adunk. A kapott oldatot 60 percig keverjük, majd 660 ml 40 súly %-os vizes metilamin-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át keverjük. A kivált terméket leszűrjük, és 2 x 250 ml 1 : 1 térfogatarányú vizes etanollal mossuk. 164 g (67%) nyers terméket ka- 20 punk. 3 : 1 térfogatarányú etanol/víz elegyből végzett kristályosítás után tisztított 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etiJ-tiometil]- 5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált tiszta 3-klór- 25 metil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 199 g szennyezett 3-klórmetil-5-guanidino-1,2,4- -tiadiazol és 1 liter 2 n vizes sósavoldat elegyét 1 órán át keverjük. Az elegy pH-ját 18 n vizes nátriumhidr- 30 oxid-oldattal 4-re állítjuk, és az elegyhez 60 g diatómaföldet adunk. A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szilárd anyagot 2 x 80 ml 2 n vizes sósavoldattal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az elegy pH-ját 18 n vizes 35 nátriumhidroxid-oldattal 8-ra állítjuk. A kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk. 157 g (79%) tiszta 3-klórmetil-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazolt kapunk. 16. példa 2,3 g 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-1,2,4- -tiadiazol 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,6 ml metilizocianátot adunk. 16 óra eltel- 45 tével a kapott oldatot 20 db, egyenként 40 x 20 cm méretű szilikagél-lemezen (Merck GF-254) kromatografáljuk; futtatószerként 60:40:20:10 térfogatarányú toluol/etanol/etilacetát/ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. A 0,5-es Rf-értékű frakci- 50 ókat lekapargatjuk és etanollal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és 1,4 g oxálsav 50 ml etanollal készített oldatához adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 169-172 °C-on olvadó 3-[2-(3-metil-karbamido)-etil-tiometil]- 5-guanidino- 55 -1,2,4-tiadiazol-monooxalátot kapunk 0,3 mól etanollal képezett szolvát alakjában. Szabadalmi igénypontok: 60 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,2,4-tiadiazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol 65 Y jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport, n értéke 2 vagy 3, A jelentése 3,4-dioxo-ciklobuten-l,2-diil-csoport vagy ^ C=Z általános képletű csoport, és ez utóbbi csoportban Z oxigénatomot, kénatomot vagy =NCN, =NN02, =NCONH2, =CHN02 vagy =NS02 (1—4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és B jelentése 1—4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoport vagy —NR4 Rs általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és Rs hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 2-4 szénatomos primer hidroxialkil-csoportot vagy 2—4 szénatomos primer aminoalkil-csoportot jelent, vagy R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino-csoportot alkothat —, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y, A és n jelentése a fenti és R6 kilépő csoportot, előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelent - egy B-H általános képletű vegyülettel vagy bázissal képezett sójával reagáltatunk - ahol B jelentése a tárgyi kör szerinti —; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A7rC=Z általános képletű csoportot, és ebben Z oxigénatomot vagy kénatomot jelent, B jelentése —NR4 R5 általános képletű csoport és ebben R5 hidrogénatomot, R4 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, míg Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy R7-N=C=D általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, D pedig oxigénatomot vagy kénatomot jelent vagy c) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol A és B jelentése a tárgyi kör szerinti, R6 pedig kilépő csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxivagy alkiltio-csoportot jelent —; vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, A 7= C=Z általános képletű csoportot és ebben Z =NCONH2 képletű csoportot jelent, B jelentése pedig -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, A7^C=Z általános képletű csoportot és ebben Z =NCN csoportot jelent, míg B —NR4 R5 általános képletű csoportot képvisel, amelyben R4 és R5 jelentése a tárgyikor szerinti — savval, előnyösen híg ásványi savval hidrolizálunk; vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, B és n jelentése a tárgyi kör szerinti, Y pedig szulfinil-csoportot jelent, valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol A, B és n jelentése a tárgyi kör szerinti és Y kénatomot jelent — szervetlen oxidálószerrel, előnyösen nátrium-metaperjodáttal oxidálunk, 8
