179492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-tiadiazol-származékok előállítására
13 179492 14 oldatot hét preparatív szilikagél-lemezen (Merck 60 F—254) frakcionáljuk. 30 x 30 cm méretű lemezeket használunk fel, és futtatószerként 60 :40 : 20 : 10 térfogatarányú toluol/etanol/etilacetát/ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet alkalmazunk. A 0,6 -os Rpértéknél megjelenő sávokat etanollal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a kapott szilárd maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 120-122 °C-on olvadó nyers 3-[2-(3-metilszulfonil-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil] 5-guanidino-1,2,4-tiadiazolt kapunk. 0,30 g, a fentiek szerint kapott terméket 9 ml etanol, 6 ml víz és 9 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldat elegyében oldjuk, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 1,5 ml forró etanolban oldjuk. Az oldat lehűtésekor 172-173 °C-on olvadó 3-[2-(2-metilszulfonil-3-metil-guanidino>etil-tiometil]- 5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt különítünk el. 10. példa 7,32 g 3-[(2-aminoetil)-tiometil]-5-guanidino-l,-2,4-tiadiazol és 1,14 g ciánimido-szénsav-dimetilészter 20 ml metanollal készített oldatát 20 órán át 25 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot a 9. példában közöltek szerint szilikagél-lemezeken frakcionáljuk. A 0,8-as Rf-értékeknél megjelenő foltokat a 9. példában közöltek szerint dolgozzuk fel; végül a terméket etanolból oxálsawal különítjük el. 159-161 °C-on olvadó 3-[2-(3-ciano-2-metil-izokarbamido)-etil-tiometil]-5-guanidino- 1,2,4-tiadiazolt kapunk. 11. példa 0,626 g 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil] 5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, 0,428 g nátrium-metaperjodát, 20 ml metanol és 70 ml víz elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 120 ml abszolút etanollal extraháljuk. Az extraktumot szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk, A maradékot csontszenes derítés közben metanolból kristályosítjuk. Fehér, porszerű termékként 185-186 °C-on olvadó 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-szulfinilmetil]-5- -guanidino-1,2,4-tiadiazolt kapunk. 12. példa 1,91 g 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, 1,28 g 3-amino-propántiol-hidroklorid és 25 ml etanol el egyébé szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, keverés közben 0,8 g nátriumhidroxid 3 ml etanol és 2,5 ml víz elegyével készített oldatát csepegtetjük. A kapott halványsárga szuszpenziót 4,5 órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet csontszénnel kezeljük és diatómaföldön keresztül szüljük. A szűrlethez 1,46 g ciánimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet 50 ml vízbe öntjük, és 3 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül a szűrletet szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékként kapott 3-[3-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-propil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt 15 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 30 ml 30 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 napon át állni hagyjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként Merck 60 F-254 típusú szilikagél-lemezeket, futtatószerként pedig 6:1:1 térfogatarányú etilacetát/etanol,ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. A terméket vizes acetonból kristályosítjuk. Fehér, szilárd anyagként 117-120 °C-on olvadó 3-[3-(3-ciano-2-metil-guanidino)-propil-tiometil]- 5-guanidino-l,-2,4-tiadiazolt kapunk. 13. példa 1,9 g 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolból a 3. példában ismertetett eljárással 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazolt állítunk elő. Ezt a vegyületet 20 ml etanollal elegyítjük, a kapott elegyhez 1,65 g l,l-di-(metiltio)-2-nitro-etilén és 50 ml metanol elegyét adjuk, és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml forró etanollal extraháljuk. Az etanolos oldatot lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metanollal eldörzsöljük, és az így kapott maradékot etanolból kristályosítjuk. Halványbarna, szilárd anyagként 0,33 g l-/2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-metiltioj- etil-amino/-l-metiltio-2-nitro-etilént kapunk. Ezt a terméket 10 ml 30 vegyes %-os etanolos metilamin-oldathoz adjuk, és az elegyet 16 órán át 25 °C- j?n keverjük. A terméket leszűrjük és 5 ml etanollal mossuk. 0,16 g l-/2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3- -il)-metiltio]- etil-amino/-l-metilamino-2-nitro-etilént kapunk; op.: 152-156 °C (bomlás közben). 14. példa 0,384 g 50 súly %-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióból és 20 ml etanolból nátriumetoxid-oldatot készítünk, és az oldathoz 0 °C-on 0,456 g 2-amino-etántiol-hidrokloridot és 0,768 g 3-klórmetil-5- -guanidino-1,2,4-tiadiazolt adunk. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on, argon-atmoszférában keverjük, majd 3 napon át 4 °C-on állni hagyjuk. Ezután az elegyet szűrjük, és 0,568 g l,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-dion 10 ml vízmentes metanollal készített oldatához adjuk. A kapott narancssárga oldatot szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 °C) többször eldörzsöljük. A kapott nyers, gumiszerű l-/2-[(5- -guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-metiltio]-etil-amino/-2- -metoxi-ciklobutén-3,4-diont 10 ml 30 vegyes %-os etanolos metilamin-oldathoz adjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált halványsárga szilárd anyagot leszűrjük és levegőn 7 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
