179486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-háromszög-8-szteroidok előállítására
179486 4 21 -acetoxi-1 1/3,17a-dihidroxi-6a-metil-D-homo-pregna-1,4,8 -trién-3 ,20-dion, 1 lß,l 7a^21 -trihidroxi-6a -metil-D-homo-pregna-1,4,8-trién-3,20-dion, A8 -D-homo-prednizon-2.1 -foszfát, 5 17a,21 -dihidroxi-D-homo-pregna-1,4,8-trién-3,11,20-trion. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon 10 állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyidéiből /mely képletben R , X, R17a, R21 és a pontozott vonal jelentése a fent megadott) brómhidrogént hasítunk le és kívánt esetben egy aciloxi-csoportot elszappanosítunk, egy 17a- és/vagy 21-helyzetű 15 hidroxil-csoportot észterezünk, egy 11-hidroxil-csoportot oxidálunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk, A (II) általános képletű vegyületekből a brómhidrogén-lehasítást a szteroidkémiában brómhidrinekből 20 vagy a-bróm-ketonokból történő brómhidrogén-lehasításra általában használatos módszerekkel és körülmények között végezhetjük el. így pl. a brómhidrogén-lehasítást oly módon hajthatjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet tercier aminban (pl. 25 piridin, lutidin vagy különösen előnyösen kollidin) előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Más módszer szerint a (II) általános képletű vegyületet dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban lítiumsókkal és/vagy kalciumkarbonáttal reagál- 39 tatjuk. Az (I) általános képletű 11/3-hidroxi-D-homo-szteroidoknak a megfelelő 11 -ketonokká történő, kívánt esetben elvégzendő oxidációját ismert módszerekkel (pl. krómsavval, N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm- 35 -acetamiddal) hajthatjuk végre. A 17a- és/vagy 21-helyzetű aciloxi-csoport kívánt esetben történő elszappanosítását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. az észter elszappanosítását vízben vagy vizes alkoholban savas ka- 40 talizátor (pl. sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav) vagy bázikus katalizátor (pl. káliumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid stb.) jelenlétében végezhetjük el. 45 A 17a- és/vagy 21-helyzetű szabad hidroxil-csoport(ok) kívánt esetben történő észterezését szintén önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre, így pl. a megfelelő hidroxi-D-homo- szteroidot valamely acilkloriddal vagy acilanhidriddel sav (pl. sósav, 59 p-toluol-szulfonsav, trifluorecetsav) vagy bázis (pl. káliumkarbonát, piridin, kollidin vagy p-dimetil.1 amino-piridin) jelenlétében észterezzük. A hidroxil-vegyületek észterezését továbbá trifluorecetsavanhidrid jelenlétében karbonsavakkal is elvégezhetjük. Az (I) általános képletű 21-hidroxi-vegyületekből önmagában ismert módon foszforsavésztereket is előállíthatunk. A 21-hidroxi-vegyületet pl. valamely foszforhalogeniddel (mint pl. pirofoszforilklorid) reagáltatjuk, majd hidrolizáljuk. A kapott foszforsavésztert kívánt esetben alkálifém-bázissal történő, reagáltatással alkálifémsóvá alakíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy a 2 314 592, 2 445 817 és 273 863 számú T'Iémet Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratokban a 9-bróm-3,20-dioxo-D-homo-kortikoidok készítésére leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű 11 -oxo-D-homo-szteroidokat a megfelelő 11-hidroxi-D-homo- szteroidok oxidációjával - pl. krómsav segítségével - állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hormonális hatást mutatnak, mely különösen abban nyilvánul meg, hogy helyi alkalmazás esetén kifejezett gyulladásgátló hatást fejtenek ki. Az alábbi táblázatban két vegyület standard-tesztekben mutatott hatásának feltüntetésével igazoljuk az (I) általános képletű vegyület-csoport hatékonyságát. Az alábbi teszteket végezzük el: 1. Érösszehúzódásos (vazokontrakciós) teszt A gyulladásgátló hatást kísérleti úton hiperemizált bőrön végezzük el [Brit. J. Derm. 69, 11 (1957)]. A vazokontrakció mértékét az idő függvényében (4 és 8 óra után) vizuálisan meghatározzuk. A hiperemizált kezeletlen bőr színértékét 0-nak, míg a nem-hiperemizált bőr színértékét 100-nak tekintjük. A teszt-vegyületet 0,001% és 0,00001% koncentrációban alkalmazzuk. 2. Vattacsomó teszt Nősténypatkányok (90-110 g) bőre alá (scapula-körzet) éternarkózisban 2 vattacsomót ültetünk be. A teszt-vegyületet a beültetés napjától kezdve négy egymás után következő napon orálisan adjuk be. Az állatokat az 5. napon leöljük, a képződő granulómát levesszük, szárítjuk és megmérjük. Meghatározzuk az ED40 értéket, azaz azt a dózist, melynél a granulóma képződés (súly) 40%-os gátlása fellép. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat gyulladások kezelésére alkalmazhatjuk. Vazokontrakció 4 óra/8 óra Teszt-vegyület Koncentráció Vattacsomó 0, 001% 0,00001% ED40 (mg/kg) 6a-fluor-l l/3,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregna-l,4,8-trién-3,20-dion 71/77 55/61 0,2 11/3,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregna -l,4,8-trién-3,20-dion 62/69 25/33 2,6 2
