179486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-háromszög-8-szteroidok előállítására

5 179486 6 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hor­dozóanyagokkal összekeverve közvetlen vagy késlel­tetett hatóanyagleadású készítmények alakjában al­kalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium­­sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkiléngli­­kolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp,kap­szula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. ol­dat, szuszpenzió, emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve se­gédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő­­vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények — tájékoztató jelleggel - kb. 0,00001-5 súly% (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Ente­rális vagy parenterális adagolás esetén a hatóanyag­­-dózis általában kb. 0,05-50 mg/adagolás lehet. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon úgy történik, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal (pl. a fent említett hordozóanyagokkal) összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formában kikészítünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2 g 21-acetoxi-9-bróm-l 1/3,17a-dihidroxi-D- homo­­-pregna-1,4-dién-3,20-diont 10 ml kollidinben argon­­-atmoszférában 35 percen át visszafolyató hűtő al­kalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűt­jük és metilénkloriddal hígítjuk. A metilénkloridos oldatot jéghideg híg sósavval, nátriumhidrogénkarbo­­nát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, nát­riumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A mara­dékot kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott 21-acetoxi-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo- pregna-1,4,8- -trién-3,20-dion 229—231 °C-on olvad. [o]D=+9° (c = 0,1%, metanolban), UV: e24i -14920. Kitermelés: 530 mg. A fenti eljárással analóg módon 9-bróm-11/3,17a-dihidroxi-D-homo -pregna-1,4- -dién-3,20-dionból 1 l/3,17a-dihidroxi-D­­-homo-pregna-l,4,8-trién-3,20-diont [op.: 183-184 °C, [a]D = —68° (c = 0,l%, dioxánban), UV: e2 40 = 14950], 9-bróm-17a-butiriloxi-l 1/3-hidroxi-D-homo­­-pregna-l,4-dién-3,20-dionból 17a-butiriloxi­­-1 l/3-hidroxi-D-homo-pregna-l,4,8-trién­­-3,20-diont [op.: 226 °C, [a]D = -96° (c = 0,1%, dioxánban), UV: e242 = 15,400], 9-bróm-17a,21-bisz-(butiriloxi)-l 1/3-hidroxi­­-D-homo-pregna-1,4<Iién-3,20xlionból 17a,2l­­-bisz-(butiriloxi)-l 1/3-hidroxi-D-homo-pregna­­-l,4,8-trién-3,20-diont [op.: 202-203 °C, [a]D = -49 (c = 0,1%, dioxánban), UV:e241 = 15700], 9-bróm-17a,2 l-bisz-(butiriloxi)-6a-fluor-l 1/3- -hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból 17a,21 -bisz-(b utiriloxi)-6a-fluor-11/3-hid roxi­­-D-homo-pregna-l,4,8-trién-3 70-diont [op.: 190-191 °C, [a]D = -30° (c = 0,1%, dioxánban), UV:eJ41 = 16600], 21-acetoxi-9-bróm-6a-fluor-l l/3,17a-dihidroxi­­-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból 21- -acetoxi-6a-fluor-1 1/3,17a-dihidroxi-D-homo­­-pregna-1,4,8-trién-3,20-diont [op.: 212-213 °C, [a]D =+ 29° (c = 0,1%, dioxánban), UV: e239 = 16070], 21-acetoxi-9-bróm-l 1/3,17a-dihidroxi-6a-metil­­-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionbó] 21- -acetoxi-1 l/3,17a-dihidroxi-6a-metil-D-homo­­-pregna-1,4,8-trién-3,20-diont (op.: 238-239 °C, UV:e241 = 15600), 21-acetoxi-9-bróm-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo­­-pregna4-én-3,20-dionból 21 -acetoxi­­-11/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-4,8(9)-dién­­-3,20-diont [op.: 178—188 °C, bomlás, [a]u =+ 167° (c = 0,1%, dioxánban), UV:e239 = 15860], 9-bróm-17a-butiriloxi-21-klór-l 1/3-hidroxi-D­­-homo-pregna-l,4-dién-3^0-dionból 17a­­-butiriloxi-21 -klór-11/3-hidroxi-D-homo-pregna­­-1,4,8-trién-3,20-diont [op.: 183,5-184 °C, UV: e242 = 15500, [a]D = —62° (c = 0,1%, dioxánban) állítunk elő. 2. példa 104 mg 21-acetoxi-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo­­-pregna-l,4,8-trién-3,20-diont 10 ml acetonban 0,09 ml Jones-reagenssel elegyítünk, a reakcióelegyet 25 °C-on keverjük, majd 15 perc elteltével metilén­kloriddal hígítjuk, vízzel és híg nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Aceton-hexán-elegy­­ből történő átkristályosítás után 78 mg 211 — —215 °C-on olvadó kristályos 21-acetoxi-17a-hidr­­oxi-D-homo-pregna-1,4,8-trién-3,11,20-triont kapunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3

Next

/
Thumbnails
Contents