179484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-tiofén-4- karbonsav-származékok előállítására
3 179484 4 valamely savval (előnyösen hidrogénhalogeniddel, különösen sósavval) iners szerves oldószerben (pl. valamely éterben, különösen di-/kis szénatomszámú/-alkil-éterben, pl. dietiléterben, valamely gyűrűs éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, kis szénatomszámú alkanolban vagy vízben) kezelünk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező és a reakciót célszerűen kb. 0—70 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson végezhetjük el. A kapott (la) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő savvá, vagy más (I) általános képletű észterekké vagy sóikká alakíthatjuk. A kis szénatomszámú karbalkoxi-csoportot szokásos szerves oldószerben (előnyösen egy kis szénatomszámú alkanolban, különösen metanolban vagy etanolban, valamely vizes éterben, előnyösen vizes di-/kis szénatomszámú/-alkil-éterben, különösen dietil-éterben, vizes ciklikus éterben, különösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban) végrehajtott bázikus hidrolízissel alakíthatjuk karboxil-csoporttá. Bázisként előnyösen alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy lítiumhidroxidot) vagy alkáliföldfémhidroxidot (pl. báriumhidroxidot, kalciumhidroxidot vagy magnéziumhidroxidot), különösen előnyösen alkálifémhidroxidokat alkalmazhatunk. A hidrolízisnél a nyomás és a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és célszerűen kb. 0-100 °C-on, előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben, különösen 70 °C-on és atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk. Az R3 és/vagy R4 helyén kis szénatomszámú alkilvagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (la) általános képletű vegyületből aromás primer aminoknak a megfelelő N-helyettesített származékokká történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. egy (la) általános képletű primer amint kis szénatomszáinú alkilezőszerrel (pl. egy kis szénatomszámú alkilhalogeniddel) vagy fenil-alkilezőszerrel (pl. fenil-alkil-halogeniddel) hozhatjuk reakcióba. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel (V) általános képletű vegyület képződése közben reagáltatunk (mely képletekben Rt és R2' jelentése a korábbiakban megadott, R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és Rg jelentése halogénatom, meziloxi- vagy toziloxi-csoport). A reakciót kis szénatomszámú alkanol és alkálifémalkoholát (előnyösen metanol és nátriummetilát) jelenlétében végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, azonban általában atmoszférikus nyomáson és kb. 16-50 °C-os hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on dolgozhatunk. A képződő (V) általános képletű vegyületeket alkálifémalkoholáttal (előnyösen nátriummetiláttal) aromás oldószer (előnyösen benzol) jelenlétében kezelve egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben Rí és Rj jelentése a fent megadott). A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, általában atmoszférikus nyomáson és kb. 15—60 °C-os hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on dolgozhatunk. A (VI) általános képletű vegyületeket ketonokból történő önmagukban ismert oximképzési módszerekkel alakítjuk a (II) általános képletű oximokká. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a (VI) általános képletű vegyületet nitrogéntartalmú bázisban egy hidroxilamin-hidrogénhalogeniddel, előnyösen hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk. E célra bármely szokásos nitrogéntartalmú bázis - előnyösen amin - alkalmazható. Nitrogéntartalmú bázisként primer aminokat (pl. kis szénatomszámú alkilaminokat, előnyösen metilamint, etilamint vagy anilint), szekunder aminokat (pl. di-/kis szénatomszámú/-alkilaminokat, előnyösen dimetilamint, dietilamint vagy pirrolt), tercier aminokat (pl. tri-/kis széna tomszámú/ -alkilaminokat, előnyösen trimetilamint, vagy piridint vagy pikolint) alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen 22 °C körüli hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk. A reakciót iners szerves oldószerben (pl. valamely alifás vagy aromás szénhidrogénben, előnyösen n-hexánban vagy benzolban) hajthatja végre. Reakcióközegként előnyösen a nitrogéntartalmú bázis feleslege is szolgálhat. Az R, helyén fenil- vagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó (II), (V) és (VI) általános képletű vegyületek újak. Az (I) általános képletű tiofén-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik - mint már említettük — hipolipémiás szerek, azaz emlősökön a vér lipid-szintjét csökkentik. E hatást 150-180 g súlyú normális Charles-River nősténypatkányokon igazoljuk. Az állatokat néhány napon át kukoricaolaj-glükóz táppal etetjük, majd a teszt-vegyületet dimetilformamidban orálisan vagy parenterálisan beadagoljuk. A teszt-vegyülettel kezelt állatok és kezeletlen kontrollok összehasonlítása a vértriglicerid-, zsírsav- és koleszterin-szint szignifikáns csökkentését mutatja. Patkány-hepatocitákkal hasonló eredményeket kapunk. Zsírsav- és koleszterin-szintézis izolált hepatocitákon Charles River nősténypatkányokat 48 órán át éheztetünk, majd 7-14 napon át délelőtt 8 és 11 óra között 1 % kukoricaolajat és 70% glükózt tartalmazó táppal etetjük. Az izolált patkány-hepatocitákat a máj in situ perfúziójával kapjuk. A hepatocitákat 37 °C-on 60 percen át inkubáljuk. Minden próba össztérfogata 2,1 ml és 1 ml izolált patkány-hepatocitákból (10—20 mg száraz sejt), 1 ml Krebs-Henseleit bikarbonát-pufferből (pH 7,4), 16,5 mM glükózból, 1 iM L-alaninból (1 /zCi), 1 mCi 3H20-ból és 2 mM inhibitorból áll vízben vagy dimetilszulfoxidban, pH =7,4. Minden kísérletet kétszer megismételünk 3—3 próbával. A sejteket tartalmazó közeget 0,4 ml 62,5%-os citromsavval elegyítjük és 45 percen át inkubáljuk. A fejlődő széndioxidot 0,3 ml 1:2 arányú etanolamin/2-metoxi-etanol elegyben fogjuk fel. A kísérlet végén az oldatban a 14C02 tartalmat szcintillációs számláló segítségével meghatározzuk. A sejt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
