179479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-hidroxi- 17alfa-pregnnadién-21-karbonsav- gamma-lakton-származékok előállítására
13 179479 14 17. példa a) 15 ml 1,5 mólos hexános n-butíllítium-oldatot nitrogéngáz állandó átvezetése mellett 5 ml tetrahidrofuránnal hígítunk, és — 60°-ra lehűtünk. Az oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2 g (12 mmól) alliluirnetilfoszfát 4,5 ml toluollal készített oldatát, és az elegye! -65°-on még 7 percig keverjük. Ezután 1,8 g (6 n.mól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk a reakciókeverékhez, és —65°-on 60 percig keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és a reakciókeveréket az előző példákban leírt módon feldolgozzuk. 1,16 g (54% kitermelés) kristályos, 3-metoxi-17(3-hidroxi-l 7a-pregna- 3,5-dién-21 -karbonsav-y-laktont kapunk. b) Az a) fejezetben leírtak szerint alkalmazzuk a következő allilfoszfátokat: 1. allil-diizopropil-foszfátot, a kitermelés 36% y-lakton, 2. allil-di-(n-butil)foszfátot, akitermelés 19%7-lakton. 18. példa a) 60 g allilfoszfát-bisz(di-n-butilamid) 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 perc alatt -40°-on 147 ml 2,5 mólos toluolos n-butillítium-oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten még 60 percig keverjük, és 26 g 3-metoxi-androszta-3,5- dién-17-ont adunk hozzá. 1 óra múlva a reakciókeveréket 500 ml metilénkloriddal hígítjuk. Ez az oldat nagynyomású folyadékkromatografálás szerint 14,4 g (46%) 3-metoxi-17j3-hidroxi- 17a-pregna-3,-5-dién-21-karbonsav-y-laktont tartalmaz. Ebből a vegyületből állítjuk elő a 7b) példa szerint a 17/3-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4- én-21 -karbonsav-y-lakiont. b) Az a) fejezetben leírt módon alkalmazzuk a következő allilfoszfát-amidokat: 1 2 1. allilfoszfát-biszmorfolidot, a terméket a szokásos módon vízzel és szerves oldószerrel kezeljük, így 0,64 g kristályos 3-metoxi-17/3-hidroxi-17a-pregna-3,5-dién-21 -karbonsav-y-laktont kapunk, 2. bisz( 1 -pirrolidinil)-allilfoszfátot, a reakciókeverék vékonyrétegkromatográfiás analízise y-lakton jelenlétét mutatja. 19. pél da a) 10 ml 0,6 mólos tetrahidrofurános vinillítium-oldatot lehűtünk, és —(40—50)° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,77 g (3,1 mmól) allilfoszfát-dietilamid 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet -45°-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 450 mg (1,5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-«én-17-on 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatán, és az elegy et még tovább keverjük. A vékonyrétegkromatogram szerint némi 3-metoxi-17j3-hidroxi- 17 a-pregna- 3,5 -dién-21 -karbonsa v-y-lakton kimutatható. Ebből a vegyületből állítjuk elő a 7b) példa szerint a 17(3-hidroxi-3-oxo-17a-pregn4-én-21-karbonsav-y-laktont. b) Az a) fejezetben leírt módon alkalmazunk 0,4 molos tetrahidrofurános fenillítium-oldatot. A reakció keveréket vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva, a -lakton jelenléte mutatkozik. 20 példa a) A 19a) példa szerint járunk el, 1,95 mól pentánban oldott terc-butillítiumot használva, amit 0°-on rövid idő alatt az allilfoszfát-biszdietilamidhoz adunk. A reakciókeveréket -30°-ra lehűtjük, és 15 percig keverjük. A reakciókeverékhez —40°-on 900 mg (3 mmól) 3-metoxi-androszta- 3,5-dién-17-on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakciókevereket a szokásos módon feldolgozzuk, a toluolos ext'aktumot bepároljuk, acetonnal hígítjuk, és p-toluo'szulfonsawal és vízzel hidrolizáljuk. A hidrolízált terméket oszlopon kromatografáljuk, így 25% 17/3- -hid.roxi-3-oxo-l 7a-pregn-4-én-21 -karbonsav-y-laktont kaprmk. b) A Í9a) példában leírtak szerint járunk el. A kiindulási anyagok: 560 ml 2,2 mólos ciklohexános n-butillítium-oldat és 160 g allilfoszfát-biszdietilamid 100 ml tetrahidrofuránban. A reakció elvégzése és a reakciókeverék feldolgozása után 74% kitermeléssel kapjuk a y-laktont. 21. példa a) 32 g allilfoszfát-biszdietilamid tetrahidrofurános oldatát + 10°-on lassan hozzáadjuk 98 ml 2,5 mólos toluolos n-butillítium-oldathoz. A reakcióelegyet 2,5 órán át + 10°-on keverjük, majd 26 g 3-metoxi-andriszt i-3,5-dién-17-ont adunk hozzá. A reakciókeverékt + 10°-on 1 órán át keverjük, majd vizet és szerves oldószert adunk hozzá. A y-laktont 52% kitermeléssel izoláljuk. Ebből a termékből állítjuk elő a 7b) példa szerint a 17/3-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én- 21-karbonsav-y-laktont. b i Az a) fejezetben leírt módon végezzük a reakciót +■ 10° helyett + 50° hőmérsékleten. Az n-butillítium és az allilfoszfát-biszdietilamid reakcióideje 1 óra, i szteroid reakcióideje csak 30 perc. Akitermelés 12% y-lakton. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 17/3-hidroxi-3-oxo-17a- pregn-4-én-21-karbonsav-y-lakton és 17|3-hidroxi-3 -oxo-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbonsav- y-lakton — ebben a képletben a 6—7 helyzetű szaggatott vonal az utóbbi vegyidet kettős kötését jelenti — előállításán, alkalmas V általános képletű y-laktonok — ebben a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
