179479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-hidroxi- 17alfa-pregnnadién-21-karbonsav- gamma-lakton-származékok előállítására
5 179479 6 vagy xilolban melegítve a megfelelő I képletű 3-oxo-A4'6-származékká alakítható. Azok az V általános képletű 7-laktonok, ahol Rt egy -OR4’ általános képletű csoport, - ebben a csoportban R4’ jelentése a fenti — és R2 és R3 együtt 5 egy további kettős kötést jelent a 3—4 helyzetben, ugyancsak közvetlenül átalakíthatok az I képletű 3- -oxo-A4'6-vegyületté. Ezt az átalakítást, ahol a hidrolízist és a kettős kötés bevezetését a 6—7 helyzetbe egyetlen reakciólépésben kombináljuk, önmagában is- 10 mert módon úgy végezzük, hogy egy ilyen V általános képletű 7-laktont például aceton és víz keverékében (95 :5, tf./tf.) szobahőmérsékleten 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy klóranillal reagáltatunk. Mivel az előbbiekben említett 7-laktonok 2,3- 15 -diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy klóranillal könnyen átalakíthatok közvetlenül az I képletű 3- -oxo-A4'6-vegyületté — amely, mint említettük, értékes köztitermék a spironolakton előállítási eljárásánál —, az androszt-4-én- 3,17-dion megfelelő 3- 20 -enol-éterei (vagyis azok a III általános képletű vegyületek, ahol Rí, R2 és R3 jelentése az előző bekezdésben ismertetett) kiváltképpen előnyös kiindulási anyagai a találmány szerinti eljárásnak. Ha egyéb kiindulási anyagokat használunk, akkor 25 az előállított V általános képletű 7-laktonok I képletű 3-oxo-A4’6-származékká végzett átalakításához mindig még legalább egy további reakciólépés szükséges (oxidáció és/vagy a kettős kötés bevezetése a 6—7 helyzetbe), miután a hidrolízist elvégeztük. 30 Egy olyan általános képletű 7-lakton, ahol Rí alkoxialkilcsoport, vagy egy —CH—R5 általános OR6 képletű csoport, s ebben a csoportban R5 és R6 a 35 fenti jelentésű és R2 és R3 hidrogénatom, fenti módon végzett hidrolízise olyan megfelelő V általános képletű 7-laktont eredményez, ahol Rx hidroxilcsoport, vagyis a 30,170-dihidroxi-17a-pregn-5-én-21- -karbonsav-7-laktont. 40 Ugyanezt a vegyületet kapjuk közvetlenül, ha a találmány szerinti eljárást olyan III általános képletű androsztenonnal végezzük, ahol Rt hidroxilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom, vagyis magával a dehidro- 45 epiandroszteronnal. Az így előállított 30,170-dihidroxi-17a-pregn-5-én-21 -karbonsav- 7-laktont egy Oppenauer-oxidációval a megfelelő I képletű 3-oxo-A4 -származékká alakítjuk. Ezt a reakciót elvégezhetjük alumíniummal katalizált 50 (például alumíniumtriizopropiláttal) hidrogéncserével, az alkoholcsoport és egy a hidrogént átvevő karbonilvegyület, így ciklohexanon vagy N-metil-piperidon között, iners szerves oldószerben, például toluolban melegítve a reakciókeveréket. 55 Azokat az V általános képletű 7-laktonokat, ahol Rí egy -N, "Rs általános képletű csoport — ebben a csoportban R7 és R8 a fenti jelentésű - I kép- 60 letű 3-oxo-A4-vegyületté úgy alakítjuk, hogy a 7-laktont ecetsav és nátriumacetát keverékében, vagy 96%-os etanolos oldatban melegítjük. A III általános képletű kiindulási vegyületeket önmagában ismert módon, igen jó kitermeléssel, 65 könnyen előállíthatjuk androszt-4-én-3,17-dionból vagy dehidroepiandroszteronból. Az androszt-4-én-3,17-dion könnyen előállítható nagy mennyiségekben, különböző szterolok fermentációs oldallánc-degradálásával. A dehidroepiandroszteron hasonló eljárásokkal szintén előállítható, de ezt nagy mennyiségben főképpen a dioszgenin kémiai átalakításával állítják elő, mely utóbbi vegyület a Dioscorea-félék gyökéranyagaiból származik. Azokat a III általános képletű kiindulási anyagokat, ahol Rí egy -OR4 általános képletű csoport — ebben a csoportban R4' a fenti jelentésű - és R2 és R3 együtt egy további kettős kötést jelent a 3-4 helyzetben, előállíthatjuk úgy, hogy az androszt-4-én-3,17-diont egy CH(OR4)3 általános képletű ortoformiá:tal — ahol R4’ jelentése a fenti - szobahőmérsékleten savas katalízis mellett reagáltatjuk. Azokat a III általános képletű kiindulási vegyületekft, ahol R, egy —0R4 általános képletű csoport — ebben a csoportban R4 alkilcsoportot jelent — és R2 és R3 hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy dehidioepiandroszteront bázis jelenlétében egy megfelelő alkilhalogeniddel reagáltatunk. Azokat a III általános képletű kiindulási anyagokat ahol R! egy —N R7 Rs általános képletű csoport — ebben a csoportban R7 és R8 a fenti jelentésű — és R2 és R3 együtt egy további kettős kötést jelent a 3—4 helyzetben, előállíthatjuk androszt-4-én-3,17--dicnból és egy megfelelő H-N R7 Rs általános képletű aminból, adott esetben katalizátor jelenlétében, a víz azeotrop eltávolításával. Azokat a III általános képletű vegyületeket, ahol R! 1-pirrolidinil-csoport és R2 és R3 együtt egy további kettős kötést jelent a 3—4 helyzetben, könnyen élőé llíthatjuk úgy,hogy androszt-4-én-3,17-dion forró metanolos oldatához pirrolidint adunk, majd a reakciókeveréket azonnal lehűtjük. Azokat a III általános képletű kiindulási anyagokat, ahol R, és R2 mindegyike egy -OR4 általános képletű csoport - ebben a csoportban R4 jelentése a femi - vagy Rj es R2 együtt alkiléndioxicsoportot jeleit és R3 hidrogénatom, előállíthatjuk androszt-4- -én-3,17-dionból úgy, hogy az androszt-4-én-3,17- -dicnt például a megfelelő 17-cianohidrinné alakítva a 17-oxo-csoportot előbb megvédjük, ezt a cianohidrin-vegyületet reagáltatjuk azután a szükséges alkohollal, így etanollal vagy etilénglikollal, savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, majd a 17-osoport védőcsoportját eltávolítjuk úgy, hogy a kapott vegyületet bázis, például piridin jelenlétében melegítjük. Azokat a III általános képletű kiindulási anyagokat, ahol R, egy —CH—Rs általános képletű csoport I OR6 és ebben a csoportban Rs alkilcsoport és R6 jelentése a fenti, vagy Rs és R6 együtt egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű részét képező alkiléncsoportot jelenti és R2 és R3 hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy dehidroepiandroszteront savas katalízis mellett 3
