179479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-hidroxi- 17alfa-pregnnadién-21-karbonsav- gamma-lakton-származékok előállítására
7 179479 8 egy CH=CH—R5 általános képletű enoléterrel — ahol I OR6 R5' hidrogénatom (abban az esetben, ha R5 metilcsoport) vagy Rs -nél egy szénatommal kevesebbet tartalmazó alkilcsoport és R6 jelentése a fenti, vagy Rs' és R6 az oxigénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képeznek - melegítünk. Azokat a III általános képletű kiindulási anyago-OR6 és ‘ebben a csoportban R5 és R6 jelentése a fenti és Rj és R3 hidrogénatom, elollithatjuk úgy, hogy dehidroepiandroszteront egy R60-CH-R5 általános 9r6 képletű acetállal - ahol R5 és R6 a fenti jelentésű - reagáltatunk. A IV általános képletű szerves foszforvegyületeket önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő VI általános képletű foszforokloridátot — ahol R a fenti jelentésű — bázis, így piridin jelenlétében allilalkohollal, vagy alkálifém-prop-2-en-l-ol-oldattal, például nátrium-prop-2-en-oláttal 50 °C alatti hőmérsékleten reagáltatunk. A VI általános képletű foszforo-kloridátokat előállíthatjuk úgy, hogy egy R’OH általános képletű alkoholt — ebben a képletben R’ a fenti jelentésű — vagy egy HN(R”)2 általános képletű amint — ebben a képletben R” a fenti jelentésű — 0 °C alatti hőmérsékleten foszforoxikloriddal (POCl3) reagáltatunk, vagy egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R’ a fenti jelentésű — bázis, előnyösen trietilamin jelenlétében tetraklórmetánnal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa a) 334 mg (1,7 mmól) allil-dietil-foszfátot 2,5 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és ezt az oldatot száraz nitrogéngáz állandó átvezetése mellett keverés közben —(45—50)° hőmérsékleten 2,5 ml 1,3 mólos hexános n-butillítium-oldathoz (3,25 mmól) csepegtetjük. 1 óra múlva a fenti keverékhez 155 mg (0,51 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-on 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. További 40 perc elteltével vizet adunk a reakciókeverékhez, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a szerves fázist' metilizobutilketonnal és valamivel több vízzel mossuk. A vizes fázist eltávolítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot heptánból kristályosítjuk, így 150 mg (83% kitermelés) kristályos 3 metoxi-17ß-hidroxi-17a- pregna-3,5-dién-21 -karbonsav-7-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 226-232° (bomlással). IR-spektrum (CHC13): 1765, 1655, 1630, 1170 cm-1. b) 4,45 g (19,6 mmól) 2,3-diklór-3,6-diciano-benzokinont aceton és víz 95 : 5 térfogatarányú 50 ml keverékében feloldunk, és ezt az oldatot 2 perc alatt keverés közben 6,34 g (17,8 mmól) 3-metoxi-17j3- -hidroxi-17a-pregna-3,5 -dién-21 -karbonsav- 7-Iakton [az a) eljárás szerint előállítva] 150 ml fenti aceton-víz-keverékkel készített szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az oldhatatlan keveréket kiszűrjük. À vizes fázist elválasztjuk, és a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, mossuk, és szárítjuk, így 2,76 g (46% kitermelés) fehér kristályos 17/3-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21- karbonsav-7-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 163,5—165°. IR-spektrum (CHC13): 1760, 1650, 1620, 1590, 1180, 1020 cm’1. 2. példa Az la) példa szerint előállított 10 g 3-metoxi-17|3 - -hidroxi-17a-pregna-3,5-dién-21-karbonsav-7-lakton aceton és víz 95 : 5 térfogatarányú 100 ml keverékével készített szuszpenzióját és 7,0 g klóranilt 30 percig visszafolyatással melegítünk. A reakciókeveréket lehűtjük, és az acetont vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml toluolban feloldjuk, és az oldatot 2 x 50 ml In vizes nátriumhidroxid-oldattal és 3 x 100 ml vízzel mossuk. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott 10,4 g maradékot etilacetátból kristályosítjuk. 6,3 g (66% kitermelés) gyakorlatilag fehér, kristályos 17j3-hidroxi-3-oxo-17a-pregna- 4,6-dién-karbönsav-7-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 163-164°. Az anyalúgot bepárolva még 1,5 g (16% kitermelés) fenti terméket kapunk. 3. példa 1,0 g (5,2 mmól) allilfoszfát-biszdimetilamid 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —50°-on állandó nitrogénátvezetés mellett 8 ml 1,3 mólos hexános n-butillítium-oldat (10,4 mmól) és 5 ml száraz tetrahidrofurán keverékéhez adjuk. A reakcióelegyet 90 percig keverjük, majd —70°-ra lehűtjük, és hozzáadjuk 1,3 g (4,1 mmól) 3-etoxi-androszta-3,5-dién-17- -on 8 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet még 90 percig keverjük —70°-on, 1 ml tetrahidrofuránban 0,5 ml vizet adunk hozzá, és a hűtést megszüntetjük. A hőmérsékletet 20 -ra hagyjuk emelkedni, és a keverékhez metilizobutilketont és vizet adunk. A szerves fázist elkülönítjük, és vízzel kétszer mossuk, a maradék vizes fázist metilizobutilketonnal mossuk, és az egyesített szerves fázisokhoz egy csepp piridint adva, azokat bepároljuk. így 1,12 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket aceton és víz 95 : 5 térfogatarányú keverékében feloldjuk, és 2,3-diklór- 5,6-diciano-benzokinonnal reagáltatjuk. A terméket a szokásos módon feldolgozzuk, és kovasavgél-oszlopon eluensként 2% acetont tartalmazó toluollal kromatografáljuk. így 300 mg (22% kitermelés) 17/3-hidroxi-3-oxo-17a-pregna4,6-dién- 21-karbonsav-7-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 146-150°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 63 65 4
