179479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-hidroxi- 17alfa-pregnnadién-21-karbonsav- gamma-lakton-származékok előállítására
3 170479 4 tel és széndioxiddal kezelnek, így 170-[l-(rövidszénláncú-alkoxi)-l -etoxi]-17a- (3-propionsav) képződik, amit 17(3-hidroxi-17ö-(3-propinsav)-vá alakítanak, s ezt katalitikus hidrogénezés és savas kezelés után a 17/3-hidroxi-17a-(3-propánsav)- 7-laktonná alakítják. Itt ugyancsak több műveletre van szükség, hogy a 7-lakton-gyűrűt felépítsék. A fent említett irodalmi helyek csupán egy részét ismertetik azoknak az eljárásoknak, amelyekkel a 17/3-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4- -én-21-karbonsav- 7-lakton előállítható, s amelyek mindegyike több műveletből áll. Azt találtuk, hogy bizonyos androsztenonoknál ilyen 7-lakton-gyűrű egyetlen reakciólépésben jó kitermeléssel képezhető a dehidro-epiandroszteron vagy az androszt-4-én-3,17-dion könnyen hozzáférhető származékaiból vagy magából a dehidro-epiandroszteronból kiindulva. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű szteroid-7-laktonok intermedierjeinek az előállítására oly módon, hogy egy III általános képletű androszt-5- -én-17-on-szárrr.azékot — ebben a képletben i) Rj egy —OR4 általános képletű csoport, ebben a csoportban R4 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy egy —ÇH—R5 általános képletű csoport, ebben a OR6 csoportban R5 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R6 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 a szénás oxigénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú telített, oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, és R2 és R3 hidrogénatom, vagy ü) Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül egy —OR4' általános képletű csoport, ebben a csoportban R4’ 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R! és R2 együtt az alkilénrészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléndioxicsoportot jelent, és R3 hidrogénatom, vagy ni) Rí egy —OR4’ általános képletű csoport, vagy / R? egy — N ^ általános képletű csoport, eb-R-8 ben a csoportban R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és R8 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú telített, heterociklusos csoportot képeznek, amely a gyűrűben egy további oxigénatomot tartalmazhat, és R2 és R3 együtt a 3-4 helyzetben további kettős kötést jelent — szerves közegben, —90 és + 50 °C közötti hőmérsékleten, erős bázis jelenlétében egy IV általános képletű szerves foszforvegyülettel — ahol R egy —OR’ általános képletű csoport, ebben a csoportban R’ 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R egy —N(R”)2 általános képletű csoport, ebben a csoportban R” 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy —N(R”)2 egy 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely a gyűrűben egy további oxigénatomot tartalmazhat - reagáltatunk, így egy megfelelő V általános képletű 7-laktont — ahol R2, R2 és R3 a fenti jelentésű - kapunk. Ezt a vegyületet ismert módon az I általános képletű 3-oxo-pregn-4-én-21-karbonsav-7- -laktonná, vagy 3-oxo-pregna-4,6-dién- 21-karbonsav-7-laktonná alakítjuk. A leírásban használt alkilcsoport-meghatározás legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelent. Ilyen alkilcsoport például a metil-, etil-, propil- és butilcsoport. Az ismert módon kifejezés az irodalomban ismertetett eljárásokra vonatkozik. Kiváltképpen alkalmas III általános képletű kiindulási anyagok a 3-metoxi-, 3-etoxi-, 3-propoxi- vagy 3-butoxi-androszta-3,5-dién-17-on, a 3/3-(2’-tetrahidropiraniloxi)- androszt-5-én-17-on, a 3,3-etiléndioxi-androszt-5-én-17-on, a 3-(l ’-pirrolidinilj-androszta-3,5-dién-17-on és a 3-(N-morfolinil)-androszta-3,5-dién-17-on. Igen alkalmas IV általános képletű szerves foszforvegyület az allilfoszfát-biszdimetü- és -biszdietil-amid, allildimetilfoszfát és allildietilfoszfát. A III általános képletű androsztenon-származékok és a IV általános képletű szerves foszforvegyületek reakcióját szerves közegben végezzük. Megfelelő oldószerek például az éterek, így a tetrahidrofurán, dietiléter, 1,2-dimetoxi-etán és dioxán, továbbá az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, naftalin és az alifás szénhidrogének, így a pentán, hexán és ciklohexán és a tercier aminok, így a trietilamin, továbbá ezek keverékei. A reakció alatt a hőmérsékletet előnyösen —70—0 °C-on tartjuk. A reakciókeverékhez szükséges megfelelő erős bázisok például az alkil- vagy aril-lítium-vegyületek, ilyen alkalmas bázisok például az n-butil-lítium, terc-butil-lítium, metil-lítium és fenil-lítium. Előnyösen n-butil-lítiumot használunk. A IV általános képletű szerves foszforvegyületet a reakcióközegben az erős bázissal aktiváljuk, és az aktivált forma in situ reagál a III általános képletű androsztenon-származékkal. Az ilyen szerves foszforvegyületek aktiválását erős bázisokkal ismertette G. Sturz [C. R. Acad. Se. Paris, 277, 395 (1973)], leírva a 7-lakten képződését is a foszforvegyületbő! és egy aldehidből. Más aldehidekre és ketonokra vonatkozó példákat is ismertettek később G. Sturz és munkatársai [Tetrahedron Letters, 1,47-50 (1976)]. Az V általános képletű 7-laktonok önmagában ismert módon a megfelelő I képletű 3-oxo-A4- és 3- -oxo-A4’6 -származékokká alakíthatók. Azok az V általános képletű 7-laktonok, ahol R3 egy -OR4’ általános képletű csoport - ebben a csoportban R4’ a fenti jelentésű — és R2 és R3 együtt egy 3-4 helyzetű további kettős kötést jelent, vagy ahol R, és R2 jelentése egymástól függetlenül egy -OIV általános képletű csoport - ahol R4’ a fenti jelentésű —, vagy Rí és R2 együtt alkilidéndioxicsoportot képez és R3 hidrogénatom, egyszerű hidrolízissel az I képletű 3-oxo-A4-származékká alakíthatók. Az így előállított 3-oxo-A4-vegyület klóranillal megfelelő szerves oldószerben, így terc-butanolban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60 65 2
