179457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer vinka-alkaloid andihro-származékok előállítására
3 179457 4 toztatnák, nagyon nehéz. A Vinca rosea frakciókból kinyert, a kívánt kemoterápiás tulajdonságokkal nem rendelkező alkaloidok ismerete és ezek szerkezetének a meghatározása arra enged következtetni, hogy ezek a vegyületek közeli rokonságban vannak az aktív alkaloidokkal. Úgy tűnik tehát, hogy az anti-neoplasztikus hatás nagyon jellegzetes szerkezetekhez kapcsolódik, és annak a lehetősége, hogy e szerkezetek módosításával sokkal hatásosabb származékok legyenek előállíthatok, ennek megfelelően csekély. Fiziológiailag aktív alkaloidok sikeres módosításai közül a A6-kettőskötés hidrogénezése — dihidro-VLB (3 352 868 számú amerikai szabadalmi leírás) - és a 4-es szénatomon levő acetil-csoport (a VLB-gyűrűrendszer 4-es szénatomja, amely a csatolt rajzon látható) nagyobb szénatomszámú alkanoil-csoporttal vagy nem rokon acil-csoportokkal történő helyettesítése említhető meg, amely á 3 392 173 számú amerikai szabadalmi leírásból ismerhető meg. Számos ilyen származék képes a Pl 534 leukemia kórokozóval beoltott egerek életének a meghosszabbítására. A származékok egyike, amelyben egy klóracetilcsoport helyettesíti a VLB 4-es szénatomján levő acetil-csoportot, felhasználható olyan szerkezetileg módosított VLB-vegyületek előállításánál közbenső termékként, amelyeknél a VLB 4-es szénatomjának acetil-csoportját N,N-dialkilglicil-csoport helyettesíti (3 387 001 számú amerikai szabadalmi leírás). Az indol-dihidro-indol-alkaloid szerkezet egy másik újabb keletű módosítása a VLB-, vinkrisztin- és leurozidin-3-karboxamidok és -hidrazidok, valamint ezek 4-dezacetil-származékaik előállítása, amely az 1974. október 2-án megadott 813 168. számú belga szabadalmi leírásban van leírva. Atta-ur-Rahman, Pakistan J. Sei. Ind. Rés., 14, 487 (1971) azt állította, hogy 3’,4’-anhidro-VLB-t állított elő karbometoxiklórklevamin és vindolin kondenzálásával. Kutney és munkatársai, Heterocycles, 3, 205 (1975) bizonyítottan kimutatták azonban, hogy a kondenzációs termék valójában 18’-epi-3’,4’-dihidro-VLB, amely a 18’-szénatomon nem a természetben előforduló VLB-sztereokémiával rendelkezik. A 18’-szénatomon „természetes” konfigurációval rendelkező megbízhatóan kimutatott 3’,4’-anhidro-VLB-származékokat mindezideig nem írtak le a szakirodalomban. A találmány tárgya eljárás új dimer indol-dihidroindolalkaloid előállítására, amelyek hatásos anti-neoplasztikus hatású anyagok vagy közbenső termékekként alkalmazhatók más anti-neoplasztikusan hatásos vegyületek előállításánál. A találmány tárgya tehát eljárás (II) általános képletű anhidro-vinka-alk'aloidok előállítására, ahol R jelentése metoxi-, amino-, metilamino- vagy etilami no-csoport, R’-jelentése metil- vagy formil-çsoport, R jelentése hidroxil- vagy acetoxi-csoport, és Z jelentése (Illa), (IHb) vagy (lile) képletű csoport, ahol a (Illb) csoport az 1-es izomer, míg a (lile) csoport a 2-es izomer. Az eljárásra az jellemző, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol az R’” és R”" csoportok egyike hidroxil-csoport és a másika etil-csoport, míg R, R’ és R” jelentése a fenti (II) általános képletű vegyületnél megadott, hideg tömény kénsavval reagáltatunk vagy e vegyület valamely savaddíciós sóját hideg tömény kénsavval kezelünk. A „Z” részképletekben a nem-módosított dimer alkaloid gyűrűrendszer 3’ és 4’ szénatomok számozását (I. általános képlet) és a 4’-etil-csoport — 20’ és 21’ — számozását feltüntettük annak érdekében, hogy egyértelműen bemutassuk a részképletek szabad kötéseinek a kapcsolódási pontjait. A reakciót szokásosan úgy vitelezzük ki, hogy valamely (I) általános képletű kiindulási anyagot szilárd alakban szabad bázisként vagy savaddíciós só formájában keverés közben hideg, tömény (18 mólos) kénsavba viszünk be. A szilárd kiindulási anyagot olyan sebességgel viszszük be a kénsavba, hogy a gyors oldódás megtörténhessen. A szilárd dimer alkaloid bevitele után a reakcióelegyet bizonyos ideig, szokásosan legfeljebb fél óra hosszat keverjük, és a terméket, amely a (H) általános képletnek megfelelő három anhidro-vegyület elegye, etanol hozzáadásával elkülönítjük, a kénsavat semlegesítjük, majd a szabad bázist elválasztjuk. Az így kapott szabad bázisok elegyét a szakterületen ismert módszerekkel, így kromatográfiás úton, átkristályosítással és hasonló módszerekkel, az egyes komponensekre szétválasztjuk. A kénsavas kezelés után kapott termék három, a fenti (II) általános képletnek megfelelő, anhidro-származékot tartalmaz, amelyek a „Z” rész-szerkezeteknek felelnek meg. A „Z” részszerkezet (Illa) jelű alkotóját 3’,4’-anhidro-VLB-nek vagy vinkrisztin-származéknak, míg a (Illb) és (lile) rész-szerkezeteknek megfelelő alkotókat izomer 4’,20’-anhidro-származékoknak, mégpedig 1 -es izomernek és 2-es izomernek, nevezzük. Ez az izomer szerkezet, amely a (IHb) és a (lile) részképletek vizsgálatakor látható, a cisz-transz-izomerizációnak köszönhető, amelynél a 20’4ielyzetű szénatomon levő metil-csoport szomszédos lehet a 6’-helyzetű nitrogénnel vagy attól távolabb helyezkedhet el. Az NMR spektrum alapján való vizsgálat azt igazolja, hogy (Hb) részképletű ve gy öleteknek nevezhetjük azokat a származékokat, amelyekben Z a (Illb) részszerkezetnek (1-es izomer) felel meg, és (IIc) részképletű vegyületek azok, amelyekben Z a (lile) részképlettel rendelkezik (2-es izomer). A fenti reakciók során vagy a három anhidro-származék elkülönítése és szétválasztása folyamán alkalmazott módszereknél a 4-es szénatomon levő acetoxi-csoportot, amennyiben induláskor már jelen van. rendszerint hidroxil-csoporttá hidrolizáljuk és így ugyanolyan vegyületeket kapunk, mintha olyan kiindulási vegyületet használtunk volna, amelyben a 4-es szénatomon a hidroxil-csoport már kezdetben jelen van. Valamely 4-acetil-csoporttal rendelkező vegyület (R’ = acetoxi-csoport) előállítása érdekében az újraacetilezést Hargrove módszerével [Lloydia, 27, 340 (1964)] végezzük. A (II) általános képletű vegyületek előállítását a továbbiakban a következő példákon mutatjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
