179441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-tartalmú szubsztituált pirido[1,2-a] pirimidinek és pirrolo [1,2Ó] pirimidinek előállítására
3 179441 4 Az I általános képletű nitrogén-hidfős vegyületek fontos közbenső termékek analgetikus-, gyulladásgátló-, trombocita-aggregációt gátló-, antipiretikus-, trankvilláns-, kedvező szív és keringési-, antibakteriäis-, antifungális, antiasrimatikus, antiallergiás-hatású vegyületek előállításánál. A kiindulási II általános képletű vegyületek előállítása a 156 119, 158 085, 162 384, és 162 373 számú magyar és 7 212 286 számú holland szabadalmi leírásokból ismert, illetve az ott megadott módokon előállíthatok, Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy' találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 400 ml ecetsavhoz 120 g (0,58 mól) 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavat mérünk. A szuszpenzióhoz keverés közben 20-30 °C hőmérsékleten lassú ütemben 31,4 ml (0,58 mól) bróm 100 ml ecetsavval készített oldatát csepegtetünk. A reakcióelegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 -50 °C-ra melegítjük, miközben oldatot kapunk. Az oldathoz 250 mi vázét adunk, majd a pH értékét 10 vegyesszázalékos nátrium-karbonáttal 2-re állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. 130 g (78,1%) 9 btóm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk, amely metanolból átkristályosítva 154—155 °C-on olvad. .Analízis a Ct 0Hi j N203Br képlet alapján: számított' C = 41,83%, H = 3,86%, N = 9,76%, Br = 27,83%, talált: C = 41,67%, H = 3,75%, N = 9,62%, Br = 28,06%. 2. példa 10,4 g (0,05 mól) 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a] pirimidin-3-karbonsavat és 16g (0,05 mól) pirinudinium-bromid-perbromidot feloldjuk 75 ml ecetsavban. Az oldatot 60 °C-on két órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk és a pH értékét 10 vegyesszázaiékos nátrium-karbonáttal 2-re állítjuk. A terméket háromszor 100 ml kloroformmal kiextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 9,3 g (64,8%) 154—155 °C-on olvadó 9-bróm-6-metil-4-oxo-6,7,-8,9-tetrahidro-4H- pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk, mely az 1. példa szerint készített termékkel elkeverve olvadáspontcsökkenést nem ad. 3. példa 3,78 g (0,02 mól) 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-3-karbonitrilt feloldunk 2 10 ml ecetsavban. Az oldathoz 20-30 °C hőmérsékleten keverés közben lassú ütemben 1,1 ml (0,02 mcí) bróm 5 ml ecetsawal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 3,05 g (56,9%), 157-158 °Con olvadó 9-bróm-6-metü-4-oxo- 6.7,8,9-tetrahids:o-4H-pirido jl ,2-a]pirimidin-3 -karboniírilt kapunk. Analízis a Ci0 H10í í jOBr képlet alapján: számított: C = 44,79%, H = 3,75%, N = 15,67%, Br = 29,80%, talált: C = 44,67%, H = 3,61%, N = 15,57%, Br = 30,46%. 4. példa 20,8 g (+)-6-meí:14-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pitid o[ 1,2-a ]pirimidin-3-karbonsavat /[a]p° =+ 106°, (c = 2, metanol)/ 80 ml ecetsavban oldunk és 15,9 g bróm, 20 ml ecetsavval készült oldatát adagolunk 15 perc alatt a reakcióelegyhez. Egy órán át keverjük a reakcióelegyet és közben fokozatosan 40 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk 20 vegyesszázalékos nátrium-hidroxid oldattal. Az oldat pH értékét 2-3 közé állítjuk és háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos oldatokat izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrés után bepároljuk. Muradákot metanolból kristályosítjuk. 24,8 g 153-155 °C-on olvadó (-)-9-bróm-6-metü-4-oxo-6,7,8s9-triírahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk. /[a]ß =-45°, (c = l, metanol)/. Analízis a Ct 0Hi jN203Br képlet alapján: számított: C = 41,83%, H = 3,86%, N = 9,76%, Br = 27,83%, talált: r = 41,75%, H = 3,81%, 5. példa N = 9,79%, Br = 27,91%. A 2. példa szerint dolgozva, de (—)-6-metü-4-oxo -6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavból kündulva /[a]J,° = -115°, (c = 2, metanol)/ 151—152°C-on olvadó (+)-9-bróm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk. /[a]£° = + 45°, (c=l, metanol)/!' Termelés: 35%. I Analízis a C2 0H! ! N203 Er képlet alapján: számított: C = 41,83%, H = 3,86%, N = 9.76%, Br = 27,83%, talált: C = 41,70%, H = 3,79%, N = 9,67%, Br = 27,90%. 6. példa 0,52 g 7-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat 4 ml eceísavban ol-5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
