179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
17 179440 18 nia kb. 0,1-100%, főképpen kb. 1-50%, a liofilizáit készítményeknél 100%-ig is. Az adagolás különböző faktoroktól, így az alkalmazás módjától, a páciens fajtájától, korától és/vagy individuális állapotától függhet. A naponta beadható dóz s orális alkalmazásnál kb. 0,5—50 mg/kg, kb. 70 kg ályú melegvérűeknél főképpen kb. 0,05-3,0 g. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa 4,5 g (0,015 mól) 3-hidroxi4-klór-l-(|3j3,/3-triklór-etoxikarbonil)- pirrolidint 45 ml 90%-os ecetsavban feloldunk, és hűtés közben jegesvíz fürdőben részletekben 4,5 g cinkport adunk az oldathoz. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diatómaföld-alapú szűrősegédanyagon szűrjük, és a szűrletet nagyvákuumban szárazra pároljuk, így kapjuk a nyers 3-lüdroxi4-klór-pirrolidint fehér maradék alakjában. A kapott nyers terméket 200 ml acetonitrilben felvesszük, és 2,85 g (0,03 mól) fenollal és 60 ml 2 n nátriumhidroxiddal 15 órán át visszafolyatással melegítjük. Lehűtés után a reakciókeveréket vízsugárvákuumban kb. a felére bepároljuk, vízzel hígítjuk, és 3 x 100 ml metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist háromszor 1 n nátrium-hidroxid oldattal és háromszor vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kevés kloroformban feloldjuk, és kis szi'ikagél oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot kloroform-metanol (1:1) keverékével eluálva a transz-3- -hidroxi-4-fenoxi-pirrolidint izoláljuk, amelyből fumársav metanol-éter keverékével készített oldatával semleges fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 145-146°. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-hidroxi4- -klór-l-[(3j3J3-triklór-etoxikarbonil]-pirrolidint a következőképpen állítjuk elő: a) 40,0 g( 0,25 mól) N-benzil-3-pirrolint 400 ml benzolban feloldunk, ehhez az oldathoz 0°-on nitrogénatmoszférában 30 perc alatt 53,0 g (0,25 mól) klórhangyasav-2,2,2-triklór-etilésztert adunk. A reakcióelegyet még egy órán át 0°-on keverjük, majd szobahőmérsékleten víz és 2 n sósav (3:1) keverékének 2 x 100 ml-ével, majd kétszer vizzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot nagyvákuumban desztilláljuk, 24 g benzilkloridot elkülönítünk, így kapjuk az N-((îj3 ^-triklór-etoxikarbonil)-3-pirrolint, amelynek forráspontja 84—85°/0,12 Hgmm. b) 12 ml (0,48 mól) 90%-os hidro|énperoxidot 40 ml fnetilénkloridban feloldunk, és 0 -on 63,5 ml (0,45 mól) trifluorecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 15 percig 0°-on keverjük, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 196 g vízmentes dinátriumhidrogénfoszfát 800 ml metilénkloriddal készített, 0°-on tartott szuszpenziójához, amelyben 41,8 g (0,17 mól) N-(|3j3j3-triklór-etoxikarbonil)-3-pirrolin van feloldva. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 900 ml vízbe bekeverjük, és még egy órán át keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 3 x 200 ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat egymás után vizes nátriumklorid-oldattal, vizes vas(II)-szulfát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. Fehér kristályok alakjában kapjuk a 3,4-epoxi-1 -(Űj3j3-triklór-etoxikarboni!)-pirrolidint, amelynek olvadáspontja 52—55°. c) 4,0 g 3,4-epoxi-l-(/5,0j5-triklór-etoxikarbonil)-pirrolidint 15 ml dioxánban feloldunk, és az oldatot 50 ml 6 n sósavval kezeljük. A kissé exoterm reakciót vízfürdővel szobahőmérsékleten tartjuk, az elegyet 15 órán át keverjük, vízzel hígítjuk, és 3 x 100 ml rnetilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 0,1 n nátriumhidroxiddal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vízsugárvákuumban és ezt követően nagyvákuumban szárazra bepároljuk, így kapjuk a 3-hidroxi4-klór-l-(j3^)3-tríklór-etoxikarbonil)- pirrolidint gyengén sárgás olaj alakjában. 2. példa Az 1. példa szerinti 2,6 g (0,01 mól) 3,4-epoxi-!-(j3,/3,(3-triklór- etoxikarbonil)-pirrolidint 1,88 g (0,02 mól) fenollal és 10 ml 1 n nátriumhidroxiddal 30 ml acetonitrilben 5 órán át visszafolyatással melegítünk. A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, háromszor metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist 2 n nátrium-hidroxid oldattal kétszer és vízzé! egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban be pároljuk. Az így kapott olajat metilénklorid-hexán keverékéből kristályosítva kapjuk a transz-3-hidroxi-4-fenoxi- 1 -(0^^-triklór-etoxíkarbonil)-pirrolidint, amelynek olvadáspontja 100-103°. 1,77 g (0,005 mól) fenti transz-3-hidroxi4-fenoxi-l-(/3^j3-triklór-etoxikarbonil)- pirrolidint 20 ml 90%-os ecetsavban feloldunk, és az oldathoz 0°-on részletekben 2 g cinkport adunk. A reakciókeveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, egy réteg diatómaföldön szűrjük, a szűrletet tömény nátronlúggal lúgosra beállítjuk, és éténél háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, kalciumkloridon szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk, így kapjuk a transz-3-hidroxi4-fenoxi-pirrolidint mint bázist, amelyet metilénklorid-hexán keverékéből kristályosítunk, a termék olvadáspontja 120-122°. Ezt fumársav metanol-éter keverékével készített oldatával reagáltatjuk, így kapjuk a vegyület semleges fumarátját, amelynek olvadáspontja 144-146°. 3. példa 21,9 g (0,1 mól) 3,4-epoxi-1-benziloxikarbonil-pirrolidint [S. Oida és tsai, Chem. Pharm. Bull., 18, (12), 2478 (1970)] 18,8 g (0,2 mól) fenollal és 100 ml 2 n nátriumhidroxiddal (0,2 mól) 300 ml acetonitrilben feloldunk. A reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük, 600 ml vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist 2 n nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban be5 10 15 20 25 30 35 40 45 5( 5 6i 65 9
