179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
179440 16 nyösen 4- 10 — + 100 °C hőmérséklettartományban végezzük. ii) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X oxocsoport, és R2, Ar, Y, n! és n2 az I általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, de R2 jelentése hidrogénatomtól előnyösen eltérő, úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő I általános képletű vegyületet - ahol X hidrogénatom és hidroxilcsoport, és R2, Ar, Y, ni és n2 az I általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, de R2 jelentése előnyösen hidrogénatomtól eltérő - oxidálunk. Az oxidációt például a IV általános képletű kiindulási anyagok előállítására említett eljárásokkal, előnyösen dimetil-szulfoxiddal és diciklohexil-karbodiimiddel piridin és trifluor-ecetsav jelenlétében végezzük. iii) Fordítva viszont, azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X hidrogénatom és ORi jelentése hidroxilcsoport és R2, Ar, Y, n! és n2 az I általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő I általános képletű vegyületet - ahol X oxocsoport - redukálunk. A redukcióhoz ugyancsak a megfelelő IV általános képletű kiindulási anyagok előállítására szolgáló, már ismertetett eljárások alkalmazhatók. Mint a IV általános képletű kiindulási anyagoknál, úgy az I általános képletű végtermékeknél is az oxidációból és az ezt követő, például a már ismertetett eljárásokkal, előnyösen kálium-trisz-(szek-butil)-bórhidriddel végzett, sztereospecifikus redukcióból álló reakciósorozat lehetővé teszi, hogy I általános képletű transz-hidroxi-vegyületeket jó kitermeléssel I általános képletű cisz-hidroxi-vegyületekké alakítsunk át. Az előállítási eljárásokhoz hasonlóan a további lépések végrehajtása során is ügyelni kell arra, hogy elkerüljük azokat a nem kívánt mellékreakciókat, amelyeknek jelenlevő csoportok átalakulása, főképpen egy Rí acilcsoport lehasadása lenne a következménye. A fenti reakciókat adott esetben egyidejűleg, vagy egymás után, továbbá tetszőleges sorrendben végezhetjük. A reakciókat szükség esetén hígító-, kondenzáló- és/vagy katalitikusán ható szerek jelenlétében, alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, zárt edényben nyomás alatt és/vagy iners gázatmoszférában végezzük. Az új vegyületeket az eljárás reakciókörülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően szabad alakjukban, vagy ugyancsak a találmány körébe tartozó sóik alakjában kapjuk, emellett az új vegyületek vagy sóik hemi-, mono-, szeszkvi- vagy poli-hidrátok is lehetnek. Az új vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon, például bázisos szerrel, így alkálifémhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, vagy ioncserélővel végzett kezeléssel szabad vegyületekké alakíthatjuk, és viszont, ha a vegyületek savas szubsztituenseket, így fenolos hidroxilcsoportokat vagy karboxilcsoportokat tartalmaznak, megfelelő, erősen bázisos anyagokkal bázisokkal képezett sókká alakíthatók. Másrészt az előállított szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal, például a fent említett savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. A savaddíciós sók, valamint a bázisokkal képezett sók előállításához elsősorban olyan savakat és bázisokat al15 kalmazunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sók képzéséhez megfelelnek. Az új vegyületek fenti és más sói, főképpen savaddíciós sói, így pikrátjai vagy perklorátjai használhatók az előállított új vegyületek tisztítására is úgy, hogy a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elkülönítjük, és tisztítjuk, majd a sókból a bázisokat ismét felszabadítjuk. Az új vegyületeket a kiindulási anyagoktól és az eljárási módoktól függően optikai antipódok vagy racemátok alakjában, vagy - ha legalább két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek — úgy racemátkeverékek alakjában kapjuk. A találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek a végtermékeknek a bevezető részben kiemelt csoportját és elsősorban a speciálisan ismertetett, vagy külön kiemelt végtermékeket eredményezik. A kiindulási vegyületek cisz- vagy transz-konfigurációjúak lehetnek. A találmány szerint előállított új vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában használhatók, amelyek például orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmazhatók, és a hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségeit adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal tartalmazzák, ahol a hordozóanyagok szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony anyagok lehetnek. így alkalmazhatók tabletták vagy zselatinkapszulák alakjában, amelyek a hatóanyagot, vagyis egy I általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a szokásos segédanyagokkal, amelyek lehetnek hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin és/vagy síkosítóanyagok, például kovaföld, talkum, sztearinsav vagy sói, így magnézium- vagy kalciumsztearát, és/vagy polietilénglikol. A tabletták tartalmazhatnak még más segédanyagokat, ezek lehetnek kötőanyagok, például magnéziumaiumíniumszilikát, keményítők, így kukorica-, búza-, rizs- vagy nyugat-indiai maranta-keményítő, zselatin, tragant, metilcellulóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például keményítők, agar, alginsav vagy valamely sója, így nátriumalginát és/vagy habképző keverékek, vagy adszorbeáló szerek, színezékek, ízesítő és édesítő anyagok. A találmány szerint előállított új, farmakológiailag hatásos vegyületeket alkalmazhatjuk továbbá parenterálisan beadható készítmények vagy infúzióoldatok alakjában is. Ezek az oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és például a liofilizált készítményből, amelyek a hatóanyagot önmagában vagy hordozóanyaggal, például mannittal tartalmazzák, felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények sterilizálva lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőés/vagy emulgeálóanyagokat, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferokat tartalmazhatnak. A fenti gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben más, farmakológiailag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal állítjuk elő. A készítmények hatóanyag-tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
