179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
37 17944G 52. példa 2,8 g (0,062 mól) 55%-os olajos nátriumhidrid-disi'perzió 50 ml dímetilformamiddal készített szuszpenziójába 30 perc alatt, 30—35°-on beadagoljuk 15,0 g (0,04 mól) 19. példa szerinti transz-3-hidroxi- 4-(3,4-dimetil-íenoxi)-l-benziloxikarbonil-piperidin 100 ml dímetilformamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 50°-ra melegítjük, és 7,16 g (0,055 mól) 14dór-3-fluorbenzolt csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket ezután négy és fél órán át 60—70°-on és 15 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, jeges vízfürdőben lehűtjük, és 250 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 3 x 250 ml etilacetáttal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és előbb vízsugárvákuumban, majd nagyvákuumban szárazra pároljuk. A visszama radó olajat 100 ml toluoiban feloldjuk, és szilikagél rétegen szűrjük. Az eluálást toluol-etilacetát (4 1) keverékével végezve kapjuk a transz-3-(3-klór-fenoxi)-4-(3,4-dimetil-fenoxi)- 1-benziloxikarbonil-piperidint mint halványsárga olajat. Ennek a vegyületnek 5,4 g (0,011 mól) mennyiségét 120 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz 3,3 ml 2,5 n metanolos sósavoldatot adunk, és 1,8 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort diatómaföldön kiszűrjük, és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. A nyers hidrokloridbói a bázist vizes ammóniaoldattal végzett kezeléssel felszabadítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk., A metilénkloridos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így kapjuk a transz-3-(3-klór-fenoxi)4-(3,4-dimetil-fenoxi)- piperidint mint halványsárga olajat. A bázisból fumársawa! készített savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 148-150°. 53. példa 2,0 g (0,0085 mól) transz-3-hidroxi-4-(3,4-ditneíiJ-fenoxi)- 1-metil-piperidint 6,0 g (0,03 mól) diciklohexil-karbodiimiddel és 0,745 g (0,094 mól) piridinnel együtt 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk. Az elegyet jég-víz-fürdőn 0°-ra lehűtjük ezután eltávolítjuk és a fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 órán át nitrogénatmoszférában tovább keverjük. A reakcióelegyet 100 ml metilén-kkmddai hígítjuk és 2,5 g (0,03 mól) oxálsav 10 ml metanollal készített oldatát cseppenként adjuk hozzá. A gázfejló* dés befejeződése után a reakcióelegyet jég-víz-fürdőn 0°-ra lehűtjük, 400 ml vízzel hígítjuk és a csapadékként keletkező diciklohexilkarbamidot leszűrjük. A szűrlet vizes fázisát tömény vizes ammónium-hidroxioidaital meglúgosítjuk, 150—150 ml metilénkloriddal ■ ‘romszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vv/zei többször mossuk, nátrium-szulfát fölött . z..z:juiv es vízsugár szivattyúval létesített vákuumban térfogatának körülbelül az 1/4-ére pároljuk be. Az oldatot ezután éteres hidrogén-klorid-oldattal rnegsavanyítjuk es szárazra bepároljuk. A kapott maradékot kevés vízzel felvesszük és acetönból kikristályositjuk, ekkor az i-metil4-(3,4-dimetil-fenoxi)- 3-pipe:idon-hidrát-hidrokioridot kapjuk, ami J23-125°-on olvad. 54. példa Az 53 példa szerint előállított 1 rnetiI4-(3,4- -dimetil-fenoxi)-3-piperidon-hidrát-hidroklorid 1,44 g (0,05 mól) mennyiségét összerázzuk 5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal és 30 ml éterrel, teljes oldódásig. Az éteres fázist elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szárítás céljára 5—5 ml benzollal kétszer összekeverjük és bepároljuk, majd 15 ml vízmentes iclrahidrofuránban oldjuk. Ezután szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférábau 20 mi 0,05 mólos kálium-tri-tszek-butilVbor hidrid tetrahidrofurdnos oldatát csepegtetjük hozzá, a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd térfogatának körülbelül 2/5-ére bepároijuk. A maradékot jég-vízfürdőben 0°-ra hiítjük, cseppenként 24 ml vízzel elegyítjük, és 30-30 ml metilén-kloriddai kétszer extraháljuk. A metilén-klorídos oldatokat egyesítjük, 0,1 n hidrogénklorid-oidattal, majd 0,1 n nátriumhidroxiddal, és végül vízzel mossuk, nátrumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kioridból kristályosítjuk, ekkor cfsz-3- -hidroxi-4-(3,4-dimetií-fenil)-l-metil- piperidint kapunk, amelynek olvadáspontja 127-129° (lásd. 51. példát is.) 55. példa Transz-3-hidroxi-4-(2.3-dimeul-re?i jxi) nmem .n semleges fumaráíjának (lásd 34.példa,> 5,c- , mennyiségét 21 ml 1 n rsítriumhidroxidoldat es í -. . etil -acetát kevcrexevei rázzuk, oldódásig. Ezután » vés fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátriumszu fáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanol-éter-elegyeből kristályosítjuk, a szabad bázist kapjuk, amely 127'-on olvad. Analóg állíthatjuk elő a cisz-3-hidroxi4-(3,4-dimetil-fenoxi)-piperidin semleges fumarátia alkalmazásával a megfeiem szabad bázist, amely 140-143 cC-on olvad, metanoi-éter-elegyéből kristályosítva. 5fc. példa 20 mg hatóanyagot tartalmazó 100 mg súlyú tablettákat állítunk elő a szokásos módon az. alábbi összetétellel: Összetétel: transz-3-hidroxi-4-(2,3-dimetil-fenoxi)-piperidin-fumarát (2 : 1) (semleges) 27 mg Búzakeményítő 50 mg Tejcukor 43 mg Kolloid kovasav 5 mg Talkum 9 mg Magnéziumsztearát 1 mg 135 mg 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
