179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
31 179440 32 29,3 g (0,228 mól) m-klór-fenolból állítjuk elő a transz-3-hidroxi4-(m-klór-fenoxi)- 1 -benzÜoxikarbonil-pirrolidint mint sárga olajat. Ennek a vegyületnek 32,0 g (0,092 mól) mennyiségét a 3. példa szerint hidrogénezzük, így kapjuk a transz-3-hidroxi-4-(m-klór-fenoxi)- pirrolidint sárgás olaj alakjában. A bázisból előállított savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 128-129°. 38. példa A 3. példában leírt eljárás szerint 40,0 g (0,18 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-pirrolidinből és 44,7 g (0,366 mól) 3,5-dimetil-fenolból állítjuk elő a transz-3-hidro xi 4-(3,5-dimetil-fenoxi)- 1 -benziloxikarbonil-pirrolidint mint sárga olajat. Ennek a vegyületnek 7,6 g (0,02 mól) mennyiségét a 3. példa szerint hidrogénezve kapjuk a transz-3-hidroxi4-(3,5-dimetil-fenoxi)-pirrolidint mint sárga olajat. A bázisból készített savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 178-179°. 39. példa A 14.c) példában leírt eljárás szerint 16,2 g (0,07 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 28,4 g (0,14 mól) 2-bróm4-metoxi-fenolból állítjuk elő a transz-3-hidroxi-4-(2-bróm-4-metoxi-fenoxi)-l-benziloxikarbonil-piperidint olajos termék alakjában. Ennek a terméknek 17,6 g (0,04 mól) mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezve kapjuk a transz-3- -hidroxi-4-(2-bróm-4-metoxi-fenoxi)-piperidint mint kristályos bázist, amelynek olvadáspontja 132-135° (metilénkloridból). A bázisból fumársavas kezeléssel képezett savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 200-202°. 40 * * 40. példa 3,45 g (0,011 mól) transz4-hidroxi-5-(2,3-dimetil-fenoxi)-l-metilszulfonil-tetrahidro-lH-azepint 75 ml száraz benzolban feloldunk, és nitrogéhatmoszférában 15 ml 70%-os benzolos nátrium-bisz(2-metoxietoxi)alumíniumhidrid-oldattal kezeljük. A reakciókeveréket 15 órán át visszafolyatással melegítjük, majd jeges vízfürdőben 0°-ra lehűtjük, és 15 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kivájt alumíniumsót kiszűrjük, és benzollal mossuk. A szűrletet vízsugárvákuumban szárazra pároljuk, az így kapott nyers transz4-hjdroxi-5-(2,3-dimetil-fenoxi)-hexahidro-lH-azepint 6n éteres hidrogén-klórid-oldattal kezelve a hidrokloridjává alakítjuk, ezt éter-etilacetátból kristályosítjuk, olvadáspontja 113-115°. A fentiek szerint eljárva 3,14 g (0,011 mól) transz-4-hidroxi-5-fenoxi-l -metilszulfonil-hexahidro-1 H- azepinből állítjuk elő a transz4-hidroxi-5-fenoxi-hexahidro-lH-azepint és hidrokloridját, 34,5 g (0,011 mól) transz4-hidroxi-5-(3,4-dimetil-fenoxi)-l -metil szulfonil-hexahidro- lH-azepinből N állítjuk elő a transz,4-hidroxi-5-(3,4-dimetil-fenoxi)-hexahidro-lH-azepint és hidrokloridját, 3.9 g (0,011 mól) transz4-hidroxi-5-(3,4-diklór-fenoxi)-l-metilszulfonil-hexahidrc-l H-azepinből állítjuk elő a transz-4-hidroxi-5-(3,4-diklór-fenoxi)-hexahidro-lH-azepint és hidrokloridját, és 3.9 g (0,011 mól) transz4-hidroxi-5-(p-trifluormetil- fenoxi)-l-metilszulfonil-hexaliidro-lH-azepinből állítjuk elő a transz4-hidroxi-5- (p-trifluormetil-fenoxi)-hexahidro-lH-azepint és hidrokloridját. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: a) 15,9 g (0,05 mól) 146-148° olvadáspontú endo4-(p-toluolszulfoniloxi)- 1 -azabiciklo[3.2.1 joktán-hidrokloridot [amit W. Kunz, Dissertation der Universität Basel 1973, 6349,92. old. szerint az itt és a J. Org. Chem. 33, 4376-4380 (1968) irodalmi helyen ismertetett endo-l-azabiciklo[3.2.1]oktán4-olból kb. 1,2-szeres moláris mennyiségű p-toluolszulfonilkloriddal absz. kloroformban szobahőmérsékleten kb. 48 óra reakcióidő alatt állítunk elő, a nyersterméket pentánnal kicsapva és kloroformból átkristályosítva] és 23,0 g (0,2 mól) metánszulfonjlkloridot 1400 ml 0,75 n nátriumhidroxidban 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd keverés közben 20 percig 90°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és metilénkloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 0,1 n sósavval mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, és bepároljuk, így kapjuk az 1 -metilszulfonil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepint, amelynek olvadáspontja etilacetát-benzol keverékéből kristályosítva 95-96°. b) 11,7 g (0,067 mól) 1-metilszulfonil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepint 230 ml metilénkloridban feloldunk, és az oldathoz részletekben 23 g (0,13 mól) m-klór-perbenzoesavat adunk. Hamarosan fehér szuszpenzió képződik, amit további 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kivált meta-klór-benzoesavat kiszűrjük, a szűrletet telített vizes nátriumkarbamát-oldattal, vizes vas(II)-szulfát-oldattal, majd 0,1 n nátriumhidroxiddal és végül vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot vízsugárvákuumban bepároljuk, ekkor fehér kristályok alakjában válik ki az l-metilszulfonil-hexahidro-3,4-epoxi-lH-azepin, amelyet kiszűrünk, a termék olvadáspontja 133- -134°. c) 7,0 g (0,036 mól) 1-metilszulfonil-hexahidro-3,4-epoxi-lH-azepint 8,9 g (0,073 mól) 2,3-dimetil-fenollal és 36,6 ml 2n nátriumhidroxiddal (0,013 mól) 200 ml acetonitrilben feloldunk. A reakciókeveréket 5 napon át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml metilénkloridban feloldjuk, a szerves fázist 3 x 100 ml 2 n nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket preparatív vastagrétegkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél-lemez, 100x20 cm, rétegvastagság 1,5 mm). Az eluálást toluol-etilacetát 3 : 1 keverékével végezzük, így kapjuk a kristályos transz-4-hidroxi-5-(2,3-dimetil-fenoxi)-l-metilszulfonil-hexahidro-lH-azepint, amelynek olvadáspontja 112-115°. A fentiekhez hasonló módon 6ß g (0,073 mól) 3,4-dimetil-fenol felhasználásával állítjuk elő a transz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 \
