179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
i?y44ü-4-hidroxi-5-(3,4dimetil-íenoxi)-l-rnetilszulfonií-he-xahidro-lH-azepint, 11,9 g (0,073 mól) 3,4-diklór-fenol felhasználásával a transz4-hidroxi-5-(3,4-diklór- fenoxi)-l-metil-szulfonil-hexahidro-lH-azepint és 12,0 g (0,073 mól) p-trifluormetil-fenol felhasználásával a tiansz4-hidroxi-5-(p-trifluormetiI-fenoxi)-l-jnetilszulfonil-hexahidro-1 H-azepin t. 33 41. példa A 20. példában leírt eljárás szerint 5,6 g (0,025 mól) a 34. példában említett transz-3-hidroxi4-(2,3- -dimetil-fenoxi)-piperidinből formaldehiddel és hangyasavval állítjuk eló' a transz-3-hidroxi4-(2,3-dimetil-fenoxi)- 1-metil-piperidint amorf hab alakjában. A bázist 6 n éteres hidrogénklorid-oldattal kezelve kapjuk a termék amorf hidrokloridját. 42. példa A 20. példában leírt eljárás szerint 3,63 g (0,012 mól) 39. példa szerinti transz-3-hidroxi4- (2-bróm-4-metoxi-fenoxi)-piperidint formaldehiddel és hangyasavval reagáltatva állítjuk elő a transz-3-hidroxi4-(2-bróm4-metoxi-fenoxi)-l-metil- piperidint. A bázist 6 n éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve kapjuk a termék hidrokloridját. 43 43. példa 15,0 g (0,045 mól) 14. példa szerinti transz-3-hidroxi4-fenoxi- 1-benziloxikarbonil-piperidint 28,34 g (0,13 mól) diciklohexil-karbodiimiddel és 3,7 ml (0,045 mól) piridinnel 80 ml száraz dimetilszulfoxidban feloldunk. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben 0°-ra lehűtjük, és 2,6'g (0,023 mól) trifluorecetsavat adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 4 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A fehér szuszpenziót 250 ml etilacetáttal hígítjuk, és hozzácsepegtetjük 12,3 g (0,13 mól) oxálsav 200 ml metanollal készített oldatát. A gázfejlődés befejeződése után a reakciókeveréket jeges vízfürdőben 0°-ra lehűtjük, 400 ml vízzel hígítjuk, és a kivált diciklohexilkarbamidot elkülönítjük. A szürlet vizes fázisát 250 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket benzolban feloldjuk, és az oldatot szilikagél-rétegen szűrjük. Az eluálást benzol-etilacetát (95 :5) keverékével végezve halványsárga olaj alakjában kapjuk a 4-fenoxi-l-benziloxikarbonil-3-piperidont. Ennek a vegyületnek 14,0 g mennyiségét 150 ml metanolban feloldjuk, 16,8 ml 2,5 n metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és 2,0 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén felvétel befejeződése után a katalizátort diatómaföldön kiszűrjük, és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. Az amorf nyersterméket aceton-éter keverékéből kristályosítva kapjuk a 4-fenoxi-3-piperidon-hidroklond-mcnohidrátot fehér kristályos termék alakjában, amelynek olvadáspontja 112—115°. 34 44. példa A 43. példában leírt eljárás szerint 20,0 g (0,056 mól) 19. példa szerinti transz-3-hidroxi4- (3,4-dimetil-fenoxi)-1 -benziloxikarbonil-piperidinből, 40,0 g (0,19 mól) diciklohexilkarbodiimiddel, 5,2 ml piridinnel és 4,2 g trifluorecetsawal 130 ml száraz dirnetílszulfoxidban állítjuk elő a 4-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil-3-piperidont mint sárga olajat. Ennek a terméknek 9,3 g (0,026 mól) mennyiségét a 43. példa szerint hidrogénezve kapjuk a kristályos 4 -(3,4-dimetil-fenoxi)-3-piperidon-hidroklorid-monohidrátot, amelynek olvadáspontja metanol-aceton-éter keverékéből kristályosítva 119—120°. 45. példa A 43. példában leírt eljárás szerint 13,8 g (0,038 mól) 34. példa szerinti transz-3-hidroxi4- (2,3-dimetíl-fenoxi)-l-benziloxikaTbonil-piperidinből 27,4 g (0,13 mól) diciklohexilkarbodiimiddel, 3,5 ml piridinnel és 1,9 ml trifluorecetsawal 90 ml száraz dimetilszulfoxidban állítjuk elő a 4-(2,3-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil-3-piperidont mint színtelen olajat, amelyet etilacetátból kristályosítunk, olvadáspontja 108-111°. Ennek a terméknek 4,75 g (0,013 mól) mennyiségét a 43. példa szerint hidrogénezzük, majd az így kapott nyersterméket metanol-éter keverékéből átkristályosítjuk, így kapjuk a kristályos 4-(2,3-dimetil-fenoxi)-3-piperidon-hidroklorid-monohidrátot, amelynek olvadáspontja 110-112°. 4ó. példa A 43. példában leírt eljárás szerint 28,3 g (0,08 mól) 19. példa szerinti transz-4-hidroxi- -3-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil-piperidinből 7,0 ml piridinnel, 4,2 ml trifluorecetsawal és 56,2 g (0,27 mól) diciklohexilkarbodiimiddel 180 ml száraz dimetilszulfoxidban állítjuk elő a 3-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil-4-piperidont mint sárga olajat. A vizsgálat céljából a termék egy mintáját etilacetátból kristályosítjuk, olvadáspontja 89-90°. Ennek a terméknek 7,0 g (0,0198 mól) mennyiségét a 43. példa szerint hidrogénezve kapjuk a kristályos 3-(3,4-dimetil-fenoxi)4-piperidon-hidroklorid-monohidrátot, amelynek olvadáspontja 127-132° (e tilacetát -petroléter keverékéb ől). 47. példa 10,0 g (0,028 mól) 44. példa szerinti 4-(3,4-dimeti!-fenoxi)-l-benziloxikarbonil- 3-piperidont 60 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 112 ml 0,5 mólos tetrahidrofurános kálium-tri-szek-butil-bórhidrid-oldatot (0,056 mól) (K-Selectride) csepegtes 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
