179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
29 179440 30 sav 15 nú-ét hoz/ácsepegtetjük. Kissé exoterm reakció közben fehér csapadék képződik, a keveréket 3 órán át keverjük, majd a csapadékot szobahőmérsékleten kiszűrjük, és elkülönítjük a transz-3-hidroxi4- -(p-nitro-fenoxi)-piperidin-hidrobrornidot, amelynek olvadáspontja 248-250°. A hidrobromidból vizes ammóniaoldattal történő kezeléssel a bázist felszabadítjuk, és ebből íuntársawal savanyú fumarátot képezünk, amit metanol-éter keverékéből kristályosítunk, olvadáspontja 179-180°. 31. példa A 14.c) példában leírt eljárás szerint 17,5 g (0,075 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 16,8 g (0,15 mól) p-fluor-fenolból állítjuk elő a transz-3-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-1 -benziloxikarbonil-piperidint sárgás olaj alakjában. Ennek a vegyületnek 0,05 mól mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kapjuk a transz-3- -hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-piperidint mint nyers bázist, amit metanol-éter keverékéből kristályosítunk, olvadáspontja 121—123°. A bázisból fumársawai készített savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 159-161°. 32. példa 3,6 g (0,08 mól) 55%-os olajos nátriumhidrid-diszperzió 50 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójába 30-35°-on 30 perc alatt beadagoljuk a 19. példa szerinti 21,3 g (0,05 mól) transz-4-hidroxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benzüoxikarbonil-pi peridin 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 50°-ra melegítjük, és 9,94 g (0,07 mól) metiljodidot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 60-70°-on, és 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml jeges vízbe öntjük, és 3 x 150 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és először vízsugárvákuumban, majd nagyvákuumban szárazra pároljuk. Halványsárga olaj alakjában kapjuk a transz-4-metoxi-3- (3,4-dimetilfenoxi)-l -benziloxikarbonil-piperidint. 15,0 g (0,04 mól) transz4-metoxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil- piperidint 180 ml metanolban feloldunk, és 1,0 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort diatomaföld-rétegen kiszűrjük, és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. Transz4-metoxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-piperidint kapunk sárgás olaj alakjában. A bázist 6 n éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve a vegyület amorf hidrokloridját kapjuk. 33. példa A 14.c) példában leírt eljárás szerint 23,3 g (0,1 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 28,9 g (0,195 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftolból állítjuk elő a transz-3-hidroxi4-(5,6,7,8- tetrahidro-1-naftiloxi)-l-benziloxikarbonil-piperidint olajos termék alakjában. Ennek a terméknek 26,6 g (0,07 mól) mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kapjuk a ltansz-3-hidroxi4- (5,6,7,8-tetrahidro-l-naftiloxi)-piperidint, amit metanol-éter keverékéből áíkristályosítunk, olvadáspontja 168-169°. A bázisból fumársawai készítjük a semleges fumarátot, metanol-éter keverékéből kristályosítva, olvadáspontja 708-210°. 34. példa A 14.c) példában leírt eljárás szerint 50 g (0,21 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonü-piperidinbőÍ és 53,8 g (0,42 mól) 2,3-dimetil-fenolból állítjuk elő a t ransz-3-hidroxi4-(2,3-dimetil-fenoxi)-1 -benziloxikarbonil-piperidint barnás olaj alakjában. Ennek a terméknek 50,8 g (0,143 mól) mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezve kapjuk a transz-3- -hidroxi-3-(2,3-dimetil-fenoxi)-piperidint. A bázis olvadáspontja metanol-éter keverékéből kristályosítva 127-129 , fumársawai készített semleges fumarátjának olvadáspontja metanol-éter keverékéből kristályosítva 176-178°. 35. példa A 14.c) példában leírt eljárás szerint 15,0 g (0,064 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 15,5 g (0,12 mól) 2,6-dimetil-fenolból állítjuk elő a transz-3-hidroxi4-(2,6-dimetil-fenoxi)-1 -benziloxikarbonil-piperidint sárga olaj alakjában. Ennek a terméknek 8,3 g (0,023 mól) mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kristályos transz-3-hidroxi4-(2,6-dimetil-fenoxi)-piperidint kapunk. A bázist metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 131-133°. A bázist fumársawai reagáltatva és metanol-éter keverékéből kristályosítva savanyú fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 178-180°. 36. példa A 14.c) példában leírt eljárás szerint 20,0 g (0,085 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 25,8 g (0,17 mól) 4-terc-butil-fenolból állítjuk elő a transz-3-hidroxi4-(p-terc-butilfenoxi)-l-benziloxikarbonil-piperidint sárgás olaj alakjában. Ennek a terméknek 20,0 g (0,052 mól) mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezve kapjuk a transz - -3-hidroxi4-(p-terc-butil-fenoxi)-piperidint mint sárgás olajat. A bázist metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 138—140°, fumársawai kezelve savanyú fumarátot készítünk, amelyet metanolból kristályosítunk, olvadáspontja 192-194°. 37. példa A 3. példában leírt eljárás szerint 25,0 g (0,114 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-pirrolidinből és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
