179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
27 179440 28 8,15 g (0,18 mól) 55%-os olajos nátriumhidrid-diszperzió 100 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójába 30—35°-on 30 perc alatt beadagoljuk a 19. példában leírt tránsz-3-hidroxi4-(3,4-dimetil-fenoxi)- 1-benziloxíkarbonil-piperidin 45 g (0,12 mól) mennyiségének’ 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket ezután 50°-ra melegítjük, és 22,5 g (0,15 mól) metiljodidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet három órán át 60—70°-on és 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml jeges vízbe öntjük, és 3 x 150 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és először vízsugárvákuumban, majd nagyvákuumban szárazra pároljuk. Halványsárga olaj alakjában kapjuk a transz-3-metoxi-4-(3,4-dimeti]-fenoxi)- 1-benziloxi-karbonil-piperidint. 36,9 g (0,1 mól) transz-3-metoxi-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil- piperidint 800 ml metanolban feloldunk, és 6 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort egy réteg diatómaföldön kiszűijük, és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. Sárgás olaj alakjában kapjuk a transz-3-metoxi-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-piperidint. A bázisból fumársawal készített savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 137—139°. 24. példa 25. példa A 20. példában leírt eljárás szerint a 24. példa szerinti 4,7 g (0,02 mól) transz-3-metoxi-4-(3,4-dimetilfenoxi)-piperidint formaldehiddel és hangyasavval reagál tatunk, így kapjuk a transz-3-metoxi-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-metil-piperidint halványsárga olaj alakjában. A bázisból fumársawal készített savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 151 — 153°. 26 * * * * * * 26. példa 7,8 g (0,035 mól), a 19. példa szerinti transz-3--hidroxi-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-piperidint 8 g káliumkarbonát 150 ml metanollal készített szuszpenziójában oldunk, és szobahőmérsékleten 6,3 g (0,053 mól) propargilbromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át tovább keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml toluolban feloldjuk. 3 x 150 ml In sósawal extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat jeges hűtés mellett tömény nátronlúggal lúgosra beállítjuk, és 2 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel még egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott olajat 50 ml kloroformban feloldjuk, és egy réteg szilikagélen szűrjük. Az eluálást kloroformmal végezzük, az oldószert vízsugárvákuumban elpárologtatjuk, így kapjuk a kristályos transz-3-hidroxi-4-(3,4-dimetil-tenoxi)-l-propargil-piperidint, amelynek olvadáspontja 105—107'. A bázist kb. 6 n éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve kapjuk a termék hidrokloridját, ennek olvadáspontja metanol-éter keverékéből kristályosítva a terméket 142—142°. 27. példa A 20. példában leírt eljárás szerint a 19. példa szerinti 4,9 g (0,02 mól) transz4-hidroxi-3- (3,4-dímetil-fenoxi)-piperidint formaldehiddel és hangyasawal reagáltatunk, így kapjuk a transz4-hidroxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-metil-piperidint, amelynek olvadáspontja 98-99°. A bázist kb. 6 n éteres h;drogén-klorid-oldattal kezelve kapjuk a termék amorf hidrokloridját. 28. példa A 14.c) példa szerinti eljárással 30,0 g (0,12 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 51,4 g (0,25 mól) hidrokinon-monobenziléterből állítjuk elő a transz-3-hidroxi-4-(4-benziloxi-fenoxl)-l -benziloxikarbonil-piperidint olajos termék alakjában. Ezt a terméket a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kapjuk a transz-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenoxi)- piperidint, amelyet metanol-éter keverékéből kristályosítunk, olvadáspontja 176-178°. A bázist fumársawal reagáltatjuk, és a semleges fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 231—232°. 29. példa A 14.c) példa szerinti eljárással 23,3 g (0,1 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 28,9 g (0,195 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolból állítjuk elő a transz-3-hidroxi-4-(5,6,7,8- tetrahidro-2-naftiloxi)-1 -benziloxikarbonil-piperidint. Ennek a terméknek 0,08 mól mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kapjuk a transz-3- -hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi)-piperidint. A bázist metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 125—127°, a bázist fumársawal reagáltatva és metanol-éter keverékéből kristályosítva kapjuk a semleges fumarátot, amelynek olvadáspontja 202-203°. 30. példa A 14. példában leírt eljárás szerint 17,5 g (0,075 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 20,8 g (0,15 mól) p-nitro-fenolból olajos nyersterméket állítunk elő, amit benzolban feloldunk, és egy réteg szilikagélen szűrünk. Az eluálást benzol-etilacetát (1:1) keverékével végezzük, az oldószert ledesztilláljuk, így kapjuk a tiszta transz-3-hidroxi4-(p-nitro-fenoxi)- 1-benziloxikarbonil-piperidint. Ennek a vegyületnek 4,1 g (0,01 mól) mennyiségét 15 ml jégecetben feloldjuk, és 40%-os ecetsavas brómhidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
