179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
25 179440 26 peridint sárgás olaj alakjában. Ennek a terméknek 0,049 mól mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kapjuk a kristályos transz-3-hidroxi4- -(o-metoxi-fenoxi)-piperidint. A bázist éteres hidrogén-klorid oldattal kezelve kristályos hidrokloridjává alakítjuk, amelynek olvadáspontja metanol-éter keverékéből végzett átkristályosítás után 213—215°. 18. példa A 14. példa szerinti eljárással 9,3 g (0,04 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 12,3 g (0,08 mól) 3,4-dimetoxi-fenolból olajos nyersterméket állítunk elő, amelyet kevés benzolban oldva szilikagél oszlopon, benzol-etilacetát (4:1) keverékével eluálva tisztítunk, így kapjuk a tiszta transz-3-hidroxi-4 -(3,4 -di me toxi-fenoxi)-l -benziloxikarbonil-piperidint. Ennek a vegyületnek 0,014 mól mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezve kapjuk a transz-3-hídroxi-4- (3,4-dimetoxi-fenoxi)-piperidint. A bázisból fumársawal készített semleges fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 173-174°. 19. példa A 14. példa szerinti eljárással 116,5 g '0,5 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 122 g (1 mól) 3,4-dimetil-fenolból állítjuk elő a transz-3-hidroxi-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-l - benziloxikarbonil-piperidin és a transz4-hidroxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil- piperidin keverékét sárgás olaj alakjában. A két izomert szilikagél oszlopon kromatografálva választjuk szét, eluensként benzolt használva, amely fokozatosan növekedő mennyiségekben etilacetátot tartalmaz. Elsőnek a transz-3-hidroxi4-(3,4-dimetil-fenoxi)-l -benziloxikarbonil-piperidin főfrakciót és főterméket, majd keverékfrakciók után a tiszta transz4-hidroxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil- piperidint izoláljuk. A két izomert halványsárga olaj alakjában kapjuk. 71,8 g (0,2 mól) transz-3-hidroxi4-(3,4-dimetilfenoxi)-l-benziloxikarbonil-piperidint a 14. példa szerint hidrogénezve kapjuk a transz-3-hidroxi4- -(3,4-dimetil-fenoxi)-piperidint, amelyet metanol-éter keverékéből kristályosítunk, olvadáspontja 125-127°. A bázisból fumársawal készített savanyú fumarátot etanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 175-177°. 7,5 g (0,022 mól) transz4-hidroxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi)- 1-benziloxikarbonil-piperidint a 14. példa szerint hidrogénezünk, és az így kapott terméket metanol-éter keverékéből kristályosítjuk. így kapjuk a transz-4-hidroxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-piperidint, amelynek olvadáspontja 93—95°. A bázisból éteres hidrogén-klorid oldattal készítjük a termék hidrokloridját, amelyet metanol-éter keverékéből kristályosítunk, olvadáspontja 160-163°. 20. példa 8,85 g (0,04 mól), a 19. példában leírt transz-3- -hidroxi4-(3,4-dimetil-fenoxi)-piperidint 20 ml hangyasavban feloldunk, és az^eVlatot IQ ml 35%-os vizes formaidéin.! oldattal Tüzeljük.' A reakciókeveréket 4 órán át 80°-on melegítjük, maid lehűtjük és nagyvá kuumban bepároljuk. A maradéka' 100 ml metanolban feloldjuk, és kb. 6 n etanolos hidrogén-klorid-oldattal savanyítjuk. Az oldószert vízsugárvákuumban elpárologtatjuk, az olajos maradékot 300 ml vízben feloldjuk, és kétszer 50 ml metilénkioriddal kirázzuk. A vizes fázist tömény nátronlúggal erősen lúgosra beállítjuk, majd 3x100 ml metilénkioriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat feleslegben vett etanolos hidrogén-klorid-oldatban feloldjuk, és a termék hidrokloridját éterrel kicsapjuk, így kapjuk az amorf transz-3-hidroxi4-(3,4-dimetil-fenoxi)- 1 -metil-piperidin-hidrokloridot. 21. példa A 14. példa szerinti eljárással 15,0 g (0,064 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 16,5 g (0,12 mól) m-klór-fenolból olajos nyersterméket állítunk elő, amelyet benzolban oldva, szüikagélen szűrünk, és az oldószert elpárologtatjuk, így kapjuk a transz-3-hidroxi-4-(m-klór-fenoxi)-1 -benziloxikarbonil-piperidint. Ennek a vegyületnek 0,039 mól mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kristály alakban kapjuk a transz-3-hidroxi4- -(m-klór-fenoxi)-piperidint, amelynek olvadáspontja 109-111°. A bázisból fumársawal előállított savanyú fumarátot metanol-aceton keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 138—140°. 22. példa A 14. példában leírt eljárás szerint 15,0 g (0,064 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 21,0 g (0,12 mól) 3,4-diklór-fenolból olajos nyersterméket állítunk elő, amelyet benzolban oldva szilikagélen szűrünk, így kapjuk a transz-3-hidroxi4-(3,4-diklór-fenoxi)-l-benziloxikarbonil-piperidint. Ennek a terméknek 0,036 mól mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kristályos alakban kapjuk a transz-3-hidroxi4-(3,4-diklór-fenoxi)- piperidint, amelynek olvadáspontja 196—198°. A bázisból fumársawal előállított savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 180—182°. 23. példa A 20. példa szerint járunk el, 5,2 g (0,025 mól) a 13. példában ismertetett transz-3-hidroxi4-feniltiopiperidint formaldehiddel és hangyasawal reagáltatunk, így sárgás olaj alakjában kapjuk a transz-3-hidroxi4-feniltio-l-metil-piperidint. A bázisból fumársawal készített savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 150-152°. 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
