179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
23 179440 24 ecetsavban feloldunk, és az oldathoz részletekben 9,5 g (0,14 mól) cinkport adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy réteg diatómaföldön szüljük. A szűrletet nagyvákuumban bepároljuk, a kapott maradékot 500 ml vízben felvesszük, jeges vízfürdő vei 0°-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten tömény nátronlúggal erősen lúgosra beállítjuk, végül 3 x 200 ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. A transz-3-hidroxi4 -feniltio-piperidint mint kristályos nyers bázist kapjuk, metanol-éter keverékéből átkristályosítva olvadáspontja 135—136°. A bázisból fumársawal előállított semleges fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 171 — 173°. 14. példa 8,2 g (0,025 mól) transz-3-hidroxi4-fenoxi-l-benziloxi-karbonil-piperidint 140 ml metanolban feloldunk, és 0,8 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort diatómaföldön kiszűrjük, és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. A nyers bázist metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, így kapjuk a transz-3-hidroxi-4-fenoxi-piperidint, amelynek olvadáspontja 134-136°. A bázisból fumársawal készítjük a semleges fumarátot, a fumarát olvadáspontja metanol-éter keverékéből kristályosítva 180-183°. A kiindulási anyagként használt transz-3-hidroxi4- -fenoxi-l-benziloxikarbonil-piperidint a következőképpen állítjuk elő: a) 83,1 g (1 mól) 1,2,5,6-tetrahidropiridint 300 ml benzolban feloldunk, ehhez az oldathoz 83 g nátriumhidrogénkarbonátot adagolunk, a keveréket nitrogénatmoszférában 0°-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetjük egy 50%-os toluolos klórhangyasav-benzilészter (1 mól) 332 ml-ét. A reakcióelegyet 0°-on még 2 1/2 órán át keverjük, majd 1,5 liter jeges vízbe öntjük. A benzolos fázist elkülönítjük, a vizes fázist 3 x 250 ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n sósawal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot nagyvákuumban desztilláljuk, így kapjuk az l-benziloxikarbonil-l,2,5,6-tetrahidropiridint, amelynek forráspontja 102—113°/0,01 Hgmm. b) 108,5 g (0,5 mól) 1-benziloxikarbonil-l,2,5,6- -tetrahidropiridint 1000 ml diklóretánban feloldunk, és az oldathoz részletekben 182 g (0,9 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A kissé exoterm reakció miatt az elegyet vízfürdővel szobahőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket, amelyben fehér szuszpenzió képződött, még 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált m-klór-benzoesavat kiszűrjük, a szűrletet egymás után telített nátriumkarbonát-oldattal, vas(II)-szulfát-oldattal, majd 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal és végül vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. A sárgás olaj alakjában visszamaradó 3,4-epoxi 1-benziloxikarbonil-piperidin spektroszkópiásan és vékonyrétegkromatográflásan egységes, és további tisztítás nélkül használható a következő reakciókhoz. Ha a vegyületet nagyvákuumban 145-146°/0,4 Hgmm-en desztilláljuk, akkor részben elbomlik. c) 23,3 g (0,1 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidint 18,8 g (0,2 mól) fenollal és 100 ml 2 n nátriumhidroxiddal (0,2 mól) 400 ml acetonitrilben feloldunk. A reakciókeveréket 7 órán át visszafolyatással forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és vízsugárvákuumban térfogatának kb. 1/3 részére bepároljuk. Ezután az oldatot 500 ml vízzel hígítjuk, 3 x 100 ml metilénkloriddal kirázzuk, a szerves fázist 2 n nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradék olaj a főtermék transz-3- -hidroxi-4-fenoxi-l -benziloxikarbonil-piperidin mellett kb. 5% izomer transz-3-fenoxi-4-hidroxi-l-benziloxikarbonil-piperidint tartalmaz. Azonosítás céljából a két izomert szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol-etilacetátot használva, a két izomer egymástól így elkülöníthető. 15. példa A 14. példában leírt eljárás szerint 11,6 g (0,05 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 15,1 g (0,1 mól) 3-metil-4-hidroxi-benzamidból állítjuk elő a kristályos transz-3-hidroxi-4-(2-metil-4-karbamoil-fenoxi)-l-benzil-oxikarbonil-piperidint, amelynek olvadáspontja 175—177°. Ennek a terméknek 0,018 mól mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, így kapjuk a transz-3-hidroxi4-(2-metil4: -karbamoil-fenoxij-piperidint, ezt metanol-éter keverékéből átkristályosítjuk, olvadáspontja 210-212°. A bázisból fumársawal állíthatjuk elő az amorf semleges fumarátot. 16. példa A 14. példában leírt eljárás szerint 23 ß g (0,1 mól) 3,4-epoxi-l-benziloxikarbonil-piperidinből és 24,8 g (0,2 mól) hidrokinon-monometiléterből állítjuk elő a transz-3-hidroxi4-(p-metoxi-fenoxi)- 1 -benziloxikarbonil-piperidint vöröses olaj alakjában. Ennek a terméknek 0,075 mól mennyiségét a 14. példa szerint hidrogénezzük, a terméket metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, így kapjuk a transz-3-hidroxi4-(p-metoxi-fenoxi)-piperidint, amelynek olvadáspontja 154—156°. A bázisból fumársawal készített semleges fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 171—173°. 17. példa A 14. példában leírt eljárás szerint 15,0 g (0,064 mól) 3,4-epoxi-1-benziloxikarbonil-piperidinből és 19,9 g (0,16 mól) gvajakol-ból állítjuk elő a transz-3- -hidroxi4-(o-metoxi-fenoxi)- 1 -benziloxi-karbonil-pi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
