179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
21 179440 22 A i4.c) példában leírt eljárásmód szerint 17,5 g (0,075 mól) 3,4-epoxi-l-benziJoxikarbonil-piperidinből és 21,6 g (0,15 mól) 1-naftolból kapjuk a transz-3-hidroxi-4-( 1 -naftiloxi)-1 -benziloxikarbonil-pipeiidint vöróses olaj alakjában. Ennek a vegyületnek 0,05 mól mennyiségét 3 14. példa szerint hidrogénezve kapjuk a transz-3-hidroxi4-(l-naftiloxi)-piperidint mint nyers bázist. A bázisból fumársawal előállított savanyú fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 242-244°. 10. példa 11. példa A 2. példában leírt eljárás szerint 10,8 g (0,04 mól) l.b) példa szerinti 3,4-epoxi-l-(j3^j3-t,riklór-etoxikarbonil)-pírrolidinből és 8,8 g (0,08 mól) tiofenolból kapjuk a transz-3-hidroxi4-feniltio-l-(j3j3^-triklór-etoxikarbonil)-pirrolidint sárga olaj alakjában. Ennek a vegyületnek 0,03 mól mennyiségét a 2. példa szerint jégecetben cinkporral kezeljük, majd a terméket metilénklorid-éter keverékéből kristályosítjuk, így kapjuk a transz-3-hidroxi-4-feniltio-pirrolidint. A szabad bázist fumársav metanol-éter keverékével készített oldatával reagáltatva kapjuk a kristályos semleges fumarátot, amelynek olvadáspontja 140—141°. 12. példa 5,7 g (0,018 mól) transz-3-hidroxi4-klör-l-(/5,0Jß' -triklór-etoxikarbonil)-piperidint 60 ml 90%-os ecetsavban feloldunk, és az oldathoz jeges vízfürdőn hűtés közben részletekben 4,7 g cinkport adunk, és a reakcióelegyet ezt követően 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy réteg diatomaföldön szűrjük, és a szűrletet nagyvákuumban szárazra pároljuk. így kapjuk a nyers íransz-3-hidroxi4-klór-piperidint fehér maradék alakjában. A fenti nyers terméket 300 ml acetonitrilben felvesszük és 3,4 g (0,036 mól) fenollal és 100 ml 2n nátriumhidroxiddal 15 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízsugárvákuumban eredeti térfogatának kb. 1/3 részére bepároljuk, vízzel hígítjuk, és 3 x 200 ml metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist 1 n nátriumhidroxiddal háromszor és telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kevés kloroformban feloldjuk, és egy kis szilikagél oszlopra visszük. Az eluáiást kloroform-metanol (1 :1) keverékével végezzük, és az oldószer elpárologtatása után izoláljuk a transz-3-hidroxi-4-fenoxi-piperidint, amelyből fumársawal készítjük a semleges fumarátot, ennek olvadáspontja 180-183°. A kiindulási anyagként használt transz-3-hidroxi4- -klór-l-(j3j3./3-triklór-etoxikarbonil)- piperidint a következőképpen állítjuk elő: 124,5 g (1,5 mól) 1,2,5,6-tetrahidropiridint 1200 ml benzolban feloldunk, ehhez az oldathoz 124 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, a keveréket nitrogénatmoszférában 0°-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 3 1/2 óra alatt lassan hozzácsepegtetjük 316 g (1,5 mól) klórhangyasav-2,2,2-triklór-etilészter 250 ml benzollal készített oldatát. Az így kapott fehér szuszpenziót még 15 órán át 0°-on keverjük, majd 2000 ml jeges vízbe öntjük. A benzolos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2 x 1000 mi metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n sósavval, majd telített konyhasóoidattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. Kissé vöröses olaj alakjában kapjuk az 1 -(j3,/3,/3-triklór-etoxikarboni3)-l,2,5,6-tetrahidropiridint. 100 g (0,38 mól) l-(^j3j3-íriklóretoxikarbonil)-l,- 2,5,6-tetrahidropiridint 1200 ml metilénkloridban feloldunk, és az oldathoz részletekben 157 g (0,77 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A kissé exoterm reakció miatt az elegyet vízfürdővel szobahőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejezése után (ami kb. 2 óra hosszat tart) a reakciókeveréket, amelyben fehér szuszpenzió képződik, 15 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A kivált m-klór-benzoesavat kiszűrjük, a szűrletet telített vizes nátriumkarbonát■oldattal, vizes vas(II)-szulfát-oldattal, majd 0,1 n nátriumhidroxiddal és végül vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml benzolban feloldjuk, és egy réteg szilikagélen szűrjük, benzol-etilacetát (1:1) keverékével eluáljuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Kissé narancsszínű olaj alakjában kapjuk a tiszta 3,4-epoxi-1-((3^^-triklór-etoxikarbonil)-piperidint. 5,0 g (0,018 mól) 3,4-epoxi-l -(/S.ßjß-triklör-etoxikarboniO-piperidint 50 ml dioxánban feloldunk, és az oldathoz 60 ml 6 n sósavat adunk. A kissé exoterm reakció miatt az elegyet vízfürdővel szobahőmérsékleten tartjuk, és 15 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és 3 x 100 nil metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 0,1 n nátriumhidroxiddal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és először vízsugár-vákuumban, majd nagyvákuumban szárazra pároljuk, így kapjuk a transz-3-hidroxi-4-klór-1 -(0,/3,/3-triklór-etoxikarbonil)-piperidint halványsárga olaj alakjában. 13. példa A 12. példa szerint előállított 40 g (0,146 mól) 3,4-epoxi-1 -(/3jíg3-triklór-etoxikarbonil)- piperidint 32 g (0,29 mól) tiofenollal és 146 ml (0,29 mól) 2 n nátriumhidroxiddal 300 ml acetonitrilben feloldunk. A reakciókeveréket 4 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és vízsugárvákuumban eredeti térfogatának kb. 1/3 részére bepároljuk. Az oldatot 900 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 1000 ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,1 n nátriumhidroxiddal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml benzolban feloldjuk, és egy réteg szilikagélen szűrjük. Az eluáiást benzol-etilacetát (4 :1) keverékével végezzük. A transz-3-hidroxi- feniltio-l-(/3^^-triklór-etoxikarbonil)-piperidint kissé narancsszínű olaj alakjában izoláljuk. 14,0 g (0,036 mól) transz-3-hidroxi4-feniltio-l-(0,ft/3-triklór- etoxikarbonil)-piperidint 140 ml 90%-os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 11
