179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
3 179440 4 nilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, 4-klór-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfoasav, szulfanilsav vagy ciklohexilamin-szulfonsav. Mivel az új vegyületek szabad formái és sói között szoros az ősszel üggés, adott esetben a szabad vegyületek, illetve sóik alatt értelem- és célszerűen a megfelelő sókat, illetve a szabad vegyületekef is értjük. A találmány szerint előállított vegyületek előfordulhatnak izomerkeverékek, például a cisz- és transz-konfigurációjú vegyületek keverékeinek alakjában, vagy egységes izomerek, például a cisz- vagy a transz-izomerek formájában, továbbá mint racemátok vagy optikai antipódok. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban antidepresszív hatásúak, ami megfelelő farmakológiai kísérletekkel igazolható. így ezek az anyagok gátolják a noradrenalin-felvételt, ami például úgy bizonyítható, hogy a noradrenalinnak patkányagyból 3-hidroxi-4-metii-a-metil-fenetilaminnal előidézett kiürülését [A. Carlsson, H. Corrodi, K. Fuxe és T. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol. 5, 367 (1969)] az új vegyületek 100mg/kg orális dózis beadása után gátolják. Az új vegyületek fokozzák továbbá a szerotoninerg hatásokat, ami úgy bizonyítható, hogy egér 5-hidroxi-triptofánna) előidézett fejremegését 5-100 mg/kg dózis intraperitoneális beadása után fokozzák. Az új vegyületek gátolják a szerotoni n-fel vételt, ami azzal igazolható, hogy a szerotoninnak patkányagyból 2-hidroxi-4-metil-a-etil-fenetilaminnal előidézett kiürülését [A. Carlsson és tsai: Europ. J. Pharmacol. 5,357 (1969)] az új vegyületek 3-100 mg/kg orális dózis beadása után gátolják. Ebben a tesztben az ED50, vagyis az a dózis, amely orális adagolás esetén patkányoknál 50%-ban gátolja a szerotonin felvételét, például a transz-3-hidroxi-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-píperidin savanyú fumarátjánál 10 mg/kg, a transz-3-hidroxi4-(2,3-dimetil-fenoxi)-piperidin semleges fumarátjánál 10 mg/kg, a cisz-3-hidroxi-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-piperidin semleges fumarátjánál 6 mg/kg, a cisz-3-hidroxi-4-(2,3- -dimetil-fenoxi)-piperidin semleges fumarátjánál 5 mg/kg, a 4-(3,4-dimetil-fenoxi)-3-piperidon-hidroklorid-monohidrátnál 8 mg/kg és a 4-(2,3-dimetil-fenoxi)-3-piperidon- hidroklorid-monohidrátnál 3 mg/kg. Ezek a farmakológiai tulajdonságok jellemzik az új vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat, mint depresszió elleni anyagokat, amelyek gyógyszerkészítmények alakjában a depresszió különböző fajtáinak kezelésére használhatók. A találmány különösen az olyan I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, elsősorban gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében X oxocsoport vagy hidrogénatom és — ORi általános képletű csoport, ahol R1 hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 5 szénatomos alkanoil- vagy 3-klór-fenil-csoport és R2 hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy propargilcsoport, Y jelentése a fenti, és Ar fenil-, naftil- vagy 5,6,7,8-tetrahidronaftil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben legfel2 jebb 4 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, trifluormetil-, karbamoil-, vagy nitro csoporttal szubsztituálva lehet, emellett a szubsztítuensek egyszer, vagy kétszer fordulhatnak elő, és azonosak vagy különbözőek lehetnek, és ni és n2 jelentése a fenti. A találmány főképpen az olyan I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, elsősorban gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonat kozik, amelyek képletében X oxocsoport, vagy hidrogénatom és -OR! általános képletű csoport, ahol Rí hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy acetilcsoport, R2 hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy propargilcsoport, Y a fenti jelentésű, és Ar fenil-, naftil- vagy 5,6,7,8-tetrahidronaftil-csoport, emellett a fenilcsoport adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, trifluormetil-, karbamoil- vagy nítrocsoporttal szubsztituálva van, emellett ezek a szubsztituensek egyszer vagy kétszer fordulhatnak elő, és azonosak vagy különbözőek lehetnek, és n!, és n2 a fenti jelentésűek. A találmány főleg az olyan I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, elsősorban gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében X oxocsoport, vagy hidrogénatom és —ORi általános képletű csoport, ahol Rí hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, például metilcsoport vagy acetilcsoport, R2 hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, például metil-, etil- vagy izopropilcsoport, továbbá propargilcsoport, és Ar fenil-, naftil- vagy 5,6,7,8-tetrahidronaftü-csoport, emellett a fenilcsoport adott esetben legfeljebb 4-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, trifluormetil-, karbamoil- vagy nitrocsoporttal legfeljebb kétszeresen szubsztituálva van, emellett az említett szubsztituensek egyszer fordulnak elő, vagy a legfeljebb 4—4 szénatomos alkil- és alkoxi csoport, továbbá a halogénatom esetében kétszer is, és azonosak vagy különbözőek lehetnek, Y, n! és n2 a fenti jelentésűek, azonban Y előnyösen oxigénatom, és n! + n2 = 3. A találmány elsősorban az olyan I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, főképpen gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében X oxocsoport, vagy hidrogénatom és —OR] általános képletű csoport, ahol R! hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, elsősorban metilcsoport, R2 hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, elsősorban metilcsoport vagy propargilcsoport, és Ar fenil-, naftil-, vagy 5,6,7,8-tetrahidronaftil-csoport, emellett a fenilcsoport legfeljebb 4 szénatomos alkil-, elsősorban metilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, elsősorban metoxicsoporttal vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, legfeljebb kétszeresen, vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituálva lehet, emellett az említett szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, és Y, ni és n2 a fenti jelentésűek, azonban Y előnyösen oxigénatom, ni + n2 = 3, és nt mindenekelőtt 1 és n2 = 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 \
