179424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-kinazolin-származékok előállítására
7 179424 8 I. táblázat Aggregáció- és trombózisgátlási próbák különböző in vitro, ex vivo és in vivo kísérleti rendszerekben Aggregometria- Nyúl -PRP In vitro ECS 0 Ex vivo ED5 0 In vivo állatkísérleti modellek (Fg/inl) (mg/kgi.p.) EDS 0 értékei (mg/kg) Nyúl Kutya Patkány Vegyület ADP Kollagén ADP Kollagén Biolézer Elektromos Endotoxin trombózis trombózis shock Aszpirin >512 7 >100 3 >60 iv. 50 po. >256 po. Dipiridamol >512 245 >100 >100 >60 iv. >35 ip. >256 po. Szulfinpirazon >512 62 >100 3 >60 iv. >100 po. >128 po. I vegy. 0,3 1 0,08 1,25 1 2,5 po. 1,5 po. 25 po. III vegy. 9 3,6 Nincs vizsgálva R1 = etil, X = Br) PRP = vérlemezke-dús plazma ADP = adenozin-difoszfát 1. összehasonlító példa 6,7-Diklór-1,2-dihidro-imidazo[2,1 -bjkinazolin-2(3H)-on-hidroklorid, egylépcsős korábbi módszerrel előállítva Brómciánt (3,2 g, 0,030 mól) 100 ml 2-metoxi-etanolban oldunk és az oldatot 250 ml 2-metoxi-etanolban oldott N-(6-amino-2,3-diklór-benzil)-glicin-etil-észterhez (8,2 g, 0,030 mól) adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, visszafolyatás közben 22 óráig forraljuk és lehűtjük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 3,11 g nyersterméket kapunk hidrobromid'só alakjában (31% kitermelés). Etanolos sósavoldatból való átkristályosítás után a tiszta, címben megnevezett vegyület 71%-át nyerjük vissza (22% teljes kitermelés), olvadáspont 250 °C felett. Elemi analízis C10H7CI2N3O • HC1 • 5H20-ra: Számított: C = 39,82%, H = 3,01%, N = 13,93%, Talált: C = 39,58%, H = 3,19%, N = 13,32%. A III általános képletű vegyületeket az egyszerűség kedvéért egyfajta szerkezettel tüntetjük fel a leírásban és az igénypontokban. Tudnunk kell azonban, hogy a III általános képletű vegyületek a Illa tautomer formában is létezhetnek. Mindkét tautomer forma — azaz a III és a Illa általános képletű - bázissal kezelve a kívánt I képletű vegyületet eredményezi, és mindkét tautomer alak átalakítása beletartozik a találmány oltalmi körébe. így a leírásban és az igénypontokban használt III általános képletű szerkezetbe értelemszerűen beletartozik a Illa általános képletű tautomer alak. Mint említettük, az I képletű vegyület vérlemezke-aggregációt gátló szerként ismeretes. Az I. táblázatban összehasonlítjuk az I képletű vegyület és más isniert vérlemezke-aggregációt gátló szerek hatásosságát különböző aggregáció- és trombózis-gátlási próbákban. Bár a III általános képletű vegyületek elsődlege- 30 sen közbenső termékek az I képletű vegyületek előállítása számára, ők maguk is vérlemezke-aggregációt v gátló tulajdonságokkal rendelkeznek, összehasonlítási célból egy III általános képletű vegyületet is tartalmaz az I. táblázat (R1 = etil-, X = bróm). Az I. táblázatban 35 feltüntetett próbákat J. S. Fleming és munkatársai [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 194, 435 (1975)] részletes leírása szerint hajtjuk végre. 40 Kisszénatomszámú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot értünk. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. A következő példák a találmány ismertetésére szol- 45 gálnak, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. 1. példa 50 Etil-[5,6-diklór-1,2,3,4-tetrahidro-2(l H)-imino-kinazolin-3-acetát]-hidrobromid Toluolban (10 ml) oldott brómciánt (0,53 g, 5 millimól) adunk N-(6-amino-2,3-diklór-benzil)-glicin-etil- 55 észter (1,39 g, 5 millimól) toluollal (10 ml) készült oldatához és szobahőmérsékleten keverjük. Csaknem azonnal csapadék válik ki. A keverést 30 percig folytatjuk, majd a reakciókeveréket visszafolyatás közben 18 óráig forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot le- 60 szűrjük és toluollal mossuk. Szárítás után 1,81 g (94,5%) címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék egy részletét etanolból átkristályosítjuk, etanollal és éterrel mossuk és vákuumban 78°-on szárítjuk. Aranyszínű kristályokból álló analitikai 65 mintát kapunk. V
