179421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-penám-3-karbonsav- származékok előállítására
4 7 179421 8 lett, C5- és C6-proton), 6,9-7,7 (9H, összetett szerkezet, aril- és tienil-protonok), 8,15 (2H, dublett, J = 8 Hz, —CH—CN02). 5. példa 6a-Metoxi-6j3-[2>-(3”-tienil)-2’-p-metil--fenoxi-karbonil]-keténimino-2,2-dimetil--penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása [(V) általános képletű vegyület R = tienil, R1 = p-metil-fenil, R2 = p-nitro-benzilj 1. módszer: A 4. példa szerint előállított 2,50 g (0,00421 mól) 6-keténimino-vegyületet 80 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz —70 °C-on 0,0042 mól klórt adunk, és a reakcióelegyet 20 percig keveijük. Ezután 0,44 g (0,0115 mól) lítiummetilátot adunk hozzá 12 ml metanolban olyan ütemben (5 perc alatt), hogy a hőmérséklet — 67 °C alatt maradjon. További 10 perc elteltével 4 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldat hűtését megszüntetjük. Ezután etilacetátot adunk az oldathoz, a szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 2,42 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk (eluálószer petroléter és etilacétát). 40%-os termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. Infravörös spektrum: (kloroform) ymax-értékek, cm'1: 2010, 1790, 1750, 1725, 1525, 1345. MMR spektrum: (deuterokloroform) 5-értékek: 1,34 [6H, szingulett, (CH3)2C], 2,23 (3H, szingulett, CH3Ar), 3,58 (3H, szingulett, -OCH3), 4,36 (1H, szingulett, C3-proton), 5,23 (2H, szingulett, -CH2Ar), 5,53 (1H, szingulett, C5 -proton), 6,8-7,7 (5H, összetett szerkezet, aril- és tienil-protonok), 8,16 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH-CN02). 2. módszer: Az 1. módszernél fentebb leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy lítiummetilát helyett nátriumhidrogénkarbonátot alkalmazunk (ugyanolyan mólarányban). Valamivel gyengébb termeléssel kapjuk ilyen módon a cím szerinti vegyületet. 3. módszer Az 1. módszernél fentebb leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy klór helyett brómot alkalmazunk (ugyanolyan mólarányban). Valamivel gyengébb termeléssel kapjuk ilyen módon a cím szerinti vegyületet. 6. példa (a) 6a-Metoxi-6ß-[2’-(3”-tienil)-2’-p--metil-fenoxi-karbonil]-acetamido-2,2-di me til-penám-3 -karbonsav)-p-nitro-benzil)-észter 2”-epimeijeinek előállítása [(III) általános képletű vegyület, R - tienil, R3= p-metil-fenil, R4= p-nitro-benzil] Az 5. példa szerint előállított 1,67 g (0,00269 mól) 6-keténimino-vegyületet 1 ml vizet tartalmazó 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldószer néhány csepp foszforsavat is tartalmaz, hogy a pH értéke 2,6 legyen. A reakcióelegyet 3 napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd etilacetátot adunk hozzá, és vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 1,51 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum: (kloroform) s<max-értékek, cm"1,3350, 1790,1750,1700,1525,1350. MMR spektrum: (deuterokloroform) ő-értékek: 1,29, 1,33 [6H, két szingulett, (CH3)2C), 2,27 (3H, szingulett, CH3Ar), 3,33, 3,38 (3H, két szingulett, CH3O-), 4,31, 4,33 (ÍH, két szingulett, C3 -proton), 4,87 (1H, szingulett, -CH-CON), 5,28 (2H, szingulett, -OCH2Ar), 5,57 (1H, szingulett, C6-proton), 6,8—7,6 (10H, összetett szerkezet, aril-, tienil- és amidprotonok), 8,17 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH-CN02). (b) 6a-Metoxi-60-[2’-(3”-tienil)-2’-p-metil-fenoxi-karbonil]-acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-25- -epimeijei [(III) általános képletű vegyület, R = tienil, R3= p-metil-fenil, R4= hidrogén] Az (a) pontban fentebb leírtak szerint előállított 1,0 g (0,00259 mól) p-nitro-benzil-észtert 15 ml etanol, 4 ml tetrahidrofurán és néhány csepp víz elegyében oldjuk, és az oldatot 4 órán át hidrogénezzük 1 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. Az oldatot szűrjük, a szilárd anyagot acetonnal mossuk, és az egyesített oldatokat bepároljuk. 0,89 g maradékot kapunk, amely a cím szerinti vegyületből és hidrogenolizált p-toluidinből áll. Ez utóbbi anyagot úgy távolítjuk el, hogy a szubsztituált-penám-3-karbonsavat nátriumsóvá alakítjuk, és acetonból leválasztjuk. (c) 6a-Metoxi-6/3-[2’-(3”-tienil)-2’-karboxi ]-acetamido-2,2 -dimetil-penám-3-karbonsav és dinátriumsó 2’-epimeriei [(III) általános képletű vegyület, R = tienil, R3= H(Ma), R4= H(Na)] A (b) pontban fentebb leírtak szerint előállított 5,66 g (0,0105 mól) monoésztert 20 ml vízben oldunk, 8,2 g nátriumtetraborát-dekahidrátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A pH értékét 4-re állítjuk be, és az oldatot etilacetáttal mossuk. A pH értékét 2-re csökkentjük, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 3,5 g dm szerinti vegyületet kapunk, amelyet a dinátriumsó formájában választunk le acetonból 2-etil-hexánsav-nátriumsó metil-izobutil-ketonos oldatával (2N, 9,0 ml). Termelés észterből 74%. A dinátriumsó infravörös spektruma: (nujol) ymax-értékek, cm'1: 1760, 1670,1600, MMR spektrum: (deutériumoxid) 6-értékek: 1,44 [6H, szingulett,(CH3)2C], 3,51, 3,60 (3H, két szingulett, -OCH3), 4,34 (1H, szingulett, C3-proton), 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
