179415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-etil-azol -származékok, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
179415 4 tartozik. A találmány szerint előállítható hatóanyagok tehát értékesen gazdagítják a gyógyhatású anyagok körét. Az (I) általános képletű hidroxi-etil-azol-származékok közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Az imidazol-1-il-, 1,2,4-triazol-l-il- vagy 1,3,5-triazol-l-il-csoportot jelent, R a korábban megadott és R1 jelentése olyan adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol helyettesítőként különösen a következő csoportok szerepelhetnek: fluor-, klórvagy brómatom, vagy 1-4 szénatomos, külörösen 1—3 szénatomos alkücsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Az imidazoi-1- -il- vagy 1,2,4-triazol-l-il-csoportot jelent, R fenilcsoportot képvisel, amely adott esetben egy eresen vagy kétszeresen klór- vagy fluoratommal lehet helyettesítve, R1 jelentése a fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet klóratommal, bróm- vagy fluoratommal vagy metilcsoporttal. Az előállítási példákban felsorolt vegyületeken kívül még a következő, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyületeket nevezzük meg: (la) általános képlet 3 R R1 A 2,4-diklór-fenil 4-fenil CH= vagy —N=-fenil 4-fenil-CH= vagy -N= 2-fluor-6--klór-fenil 4-fenil —CH= vagy -N= 2,6-diklór-fenil 4-fenil-CH= vagy -N= 2-klór-fenil 4-fenil —CH= vagy -N= 3,4-diklór-fenil 4-fenil-CH= vagy —N=-fenil 4-(p-klór-fenil) —CH= vagy —N= 2,4-diklór-4-(p-klór-feni!-fenil) —CH= vagy —N= 2,4-diklór-4-(p-klór-fenil-fenil) —CH= vagy —N=-fenil 4-(o-klór-fenil) —CH= vagy -N= 3,4-diklór-4-(o-klór-fenil-fenil) —CH= vagy — N= 2,4-diklór-4-(o-klór-fenil-fenil) —CH= vagy — N= p-fluor-fenil 4-(p-klór-fenil) CH= vagy -N= p-klór-fenil 4-fenil —N= p-fluor-fenil 4-fenil —N= p-klór-fenil 4-(2,4-diklórfenil) —N= p-fluor-fenil 4-(o-klór-fenil) —N= p-fluor-3-(2,4-diklór-fenil)-fenU)-N= o-klór-4-(o-klór-fenil-fenil) —N= p-klór-fenil 4-fenil —N= Ha kiindulási anyagként például 4-bifenilil-(imidazol-l-il-metil)-ketont és 4-klór-fenil-magnézium-kloridot használunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal szemléltethetjük [a) eljárásváltozat]. Ha kiindulási anyagként 1 -(4-bifenilil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-2-klór-etanolt és imidazol-nátriumot használunk, a reakciót a B) reakcióvázlattal szemléltethetjük [b) eljárásváltozat]. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasználható azolil-metil-fenil-ketonok a (II) általános képlettel foglalhatók össze. A képletben Az és R1 a korábban megadott jelentésű, és előnyösen a korábban az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban előnyösként megnevezett atomokat illetve csoportokat jelenti. A (II) általános képletű azolil-metil-fenil-ketonok új vegyületek. Előállításuk általánosan ismert, szokásos eljárásokkal történhet. Közelebbről úgy járunk el, hogy egy (VI) általános képletű fenacü-halogenidet - a képletben R1 a korábban megadott jelentésű, Hal klór- vagy brómatomot jelent - egy azol-vegyülettel reagáltatunk, hígítószer, például dimetil-formamid és savmegkötőszer, például az azol feleslege jelenlétében, 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten (lásd a 3 658 813. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás adatait). A (II) általános képletű kiindulási anyagok közé tartoznak például a következő vegyületek: 4-bifenilil-imidazol-1 -il-metil-keton, 4-(4’-klör-fenilil)-imidazol-l -il-metil-keton, 2-bifenilil-imidazol-1 -il-metil-keton, 4-(2’ ,4’-diklór-bifenilil)-imidazol-1 -il-metil-keton, 2-klór4-bifenilil-imidazol-1 -il-metil-keton, 2-klór4-(4,-klói-bifenilil)-imidazol-1 -il-metil-keton, valamint a megfelelő 1,2,4-triazol-l-il- és 1,3,4-triazol-l-il-ketonok. Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagainak másik csoportja a Grignard-reagensek típusába tartozik. Ezek a vegyületek a (III) általános képlettel írhatók le, ahol R a korábban megadott jelentésű, de előnyösen az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban előnyösként felsorolt csoportokat jelenti. A (III) általános képletű Grignard-reagensek széles körben ismert vegyületek, és a szerves kémia sok területén felhasználásra kerülnek. Ilyen vegyületek például a következők: fenil-magnézium-klorid, 4-klór-fenil-magnézium-klorid, 2,4-diklór-fenil-magnézium-klorid, 2,6-diklór-fenil-magnézium-klorid, 2-klór-6-fluor-fenil-magnézium-klorid,2-klór-fenil-magnézium-klorid, 3-klór-fenil-magnézium-klorid, 3,4-diklór-fenil-magnézium-klorid, naft-2-il-magnézium-klorid, 1,2,3,4-tetrahidro -naft-6-il-magnézium-klorid és a megfelelő bromidok. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált l-halogén-etan-2-il-ok a (IV) általános képlettel foglalhatók össze, ahol R és Rl a korábban megadott jelentésű, és előnyösen az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban előnyösként felsorolt atomokat illetve csoportokat jelenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
