179415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-etil-azol -származékok, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 179415 6 A (IV) általános képletű 1-halogén-e tan-2-ol-ok új vegyületek, előállításuk azonban általánosan ismert, szokásos eljárásokkal történhet. Közelebbről úgy járunk el, hogy (VI) általános képletű ketonokat az a) eljárásváltozatnak megfelelően (III) általános képletű Grignard-reagensekkel reagáltatunk (lásd a 2 623 129. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot). A b) eljárásváltozatban felhasznált azolok az (V) általános képlettel foglalhatók össze, ahol Az a korábban megadott jelentésű, de előnyösen az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban előnyösként megnevezett csoportokat jelenti. Z jelentése hidrogénatom, nátrium- vagy káliumatom. Az (V) általános képletű azolok a szerves kémiában jól ismert vegyületek. Az a) eljárásváltozatban hígítószerként a Grignard-reakcióknál szokásosan alkalmazott oldószereket használhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így dietil- éter vagy tetrahidrofurán, és ezek elegyei más szerves oldószerekkel, például benzollal. Az a) eljárásváltozat szerinti reagáltatás során a reakcióhőmérséklet tág tartományokon belül változtatható. Általában 20 °C és 120 °C, előnyösen 30 °C és 80 °C között dolgozunk. Az a) eljárásváltozatban 1 mól (II) általános képletű vegyületre előnyösen 3-5 mól Grignard-reagenst számítunk. A kapott (I) általános képletű vegyületek szokásos módon különíthetők el. A b) eljárásváltozatban hígítószerként előnyösen inert szerves oldószereket használunk. Ide tartoznak előnyösen a ketonok, így dietil-keton, különösen az aceton és metil-etil-keton, nitrilek, így propionitril, különösen acetonitril, alkoholok, úgy mint etanol vagy izopropanol, éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy diklór-benzol, formamidok, különösen dimetil-formamid, és halogénezett szénhidrogének, mint a metilén-klorid, széntetraklorid vagy kloroform. Ha a találmány szerinti b) eljárásváltozatot savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre, bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszert felhasználhatunk. Ide tartoznak az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát, vagy a rövidszénláncú tercier alkil-aminok, cikloalkil-aminok vagy aralkilaminok, például a trietil-amin, N,N-dimetil-ciklohexil-amin, diciklohexÜ-metil-amin, N,N-dimetil-benzil-amin, továbbá a piridin és diazabiciklo-oktán. Előnyösen savmegkötőszerként az azol-vegyület feleslegét használjuk. A b) eljárásváltozatnál a reakcióhőmérséklet széles tartományon belül változtatható. Általában 30-200 °C-on előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A b) eljárásváltozat szerinti reakció végrehajtása során 1 mól (IV) általános képletű vegyületre előnyösen 1-2,5 mól azol-vegyületet és 1-2,5 mól savmegkötőszert használunk. Ha alkálifém-só jelenlétében dolgozunk, 1 mól (IV) általános képletű vegyületre előnyösen 1-1,5 mól alkálifém-sót használunk. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítése céljából az oldószert le desztilláljuk, a maradékot közvetlenül vagy egy szerves oldószerben felvéve vízzel mossuk, a szerves fázist adott esetben nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A maradékot adott esetben desztillálással, átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói bármely fiziológiailag elfogadható sav felhasználásával előállíthatok. Ide tartoznak előnyösen a halogén-hidrogén-savak, például a sósav és a hidrogén-bromid, továbbá a foszforsavak, salétromsav, kénsav, mono- és bifunkcionális karbonsavak és hidroxi-karbonsavak, így ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, furmársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav, tejsav, valamint a szulfonsavak, így például p-toluol-szulfonsav és 1,5-naftalin-diszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek sói egyszerű módon, sóképzési eljárásokkal állíthatók elő. Eljárhatunk például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy alkalmas inert oldószerben, és az oldathoz hozzáadjuk a megfelelő savat. így előállíthatjuk például a sósav-addiciós sót, amelyet ismert módon, például szűréssel különíthetünk el és adott esetben inert oldószerrel mosva tisztíthatunk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói antimikrobiális hatásúak, különösen pedig antimikotikus hatásukkal tűnnek ki. Széles antimikotikus hatásspektrummal rendelkeznek, különösen Dermatophyták és saijadzó gombák illetve bifázisú gombák ellen hatásosak. Ilyenek például a Candida-fajok, így a Candida albicans, Epidermophyton-fajok, például Epidermophyton floccosum, Aspergillus-fajok, így Aspergillus nige, és Aspergillus fumigatus, a Trichophyton mentagrophytes, Microsporon fajok, így a Microsporon felineum, valamint a Penicülium fajok, így a Pénicillium commune. A mikroorganizmusok felsorolása nem teljes, és az adott példák csak a szemléltetést szolgálják, semmiképpen nem korlátozzák azonban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasznosítási lehetőségét. Az embergyógyászatban például a következő célokra használhatók fel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek: Trichophyton mentagrophytes és más Trichophyton-fajok, Mikrosporon-fajok, Epidermophyton floccosum, saijadzó gombák és bifázisos gombák, valamint penészgombák által kiváltott gombás bőr- és sziszterrákus betegségek. Az állatgyógyászatban hasonló célokra használhatók fel a vegyületek. A találmány kiteljed az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Ezek a hatóanyag mellett nem-toxikus, inert, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat tartalmaznak. A készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények egységdózisok formájában kerülnek kiszerelésre. Ez azt jelenti, hogy a készítmények kiszerelése történhet tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok és ampullák formájában, amelyek hatóanyagtartalma az egységdózis töri részének vagy többszörösének is megfelelhet. A dózis egységek tehát 1, 2, 3 vagy 4 egységdózisnak vág;/ 1/2, 1/3, 1/4 egységdózisnak felelhetnek meg. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
