179401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos benzo- pirazino (imidazo,diazepino)-pirido-azepin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 179401 18 1. 2-Metil-5 -oxo-1,2,3,4,5,15 b -hexahidro-1 lH-benzo[c][l,4] diazepino[l,2-a]pirido|2,3-f] azepin előállítása 3,29 g (0,01 mól) 6-metil-aminometil-5,6-dihidro-1 lH-benzo[e] pirido|2,3-b]azepint 0,8 ml (0,011 mól) akrilsavval 90 4C -on 1 órán át keverünk. Ugyanezen a hőmérsékleten 10 ml foszforoxikloridot adunk az elegyhez és további 2 órán keresztül 90°C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután 60 g jeges vízre öntjük keverés mellett, majd a keverést szobahőmérsékleten további 2 órán keresztül folytatjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, míg a mosófolyadék semleges nem lesz, majd 20 ml acetonnal forraljuk, kiszűrjük és szárítjuk. Ezzel az eljárással 1,80 g (49%) 2-metil-5-oxo-l,2,3,4,5,15b-hexahidro-1 lH-benzo [c][l,4]diazepino[l,2-a]pirido[2,3-f]azepin dihidrokloridot állítunk elő, melynek olvadáspontja: 264-270 °C, és amely szublimálás közben olvad. 2. 2-Metil-1,2,3,4,5,15b-hexahidro-11H-benzo[c][ 1,4]diazepino[ 1,2-a]pirido [2,3-f]azepin előálh'tása 1,46g (0,05 mól) 2-metil-5-oxo-l,2,3,4,5,15b-hexahidro-11 H-benzo[c] [1,4]diazepino[l,2-a]piridol2,3-f]-azepint hozzáadunk 1,5 g lítiumalumíniumhidrid 15 ml vízmentes dioxánnal készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, és az egészet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 10. példa 2. lépésében ismertetett módon dolgozzuk fel, és így 1,21 g (89%) 2-metil-l,2,3,4,5,15b-hexahidro-l lH-benzo [c][l,4]diazepino[l,2-a]pirido[2,3-f]azepint kapunk tiszta, színtelen olaj formájában. Az olaj lassan kristályosodik. A kapott termék olvadáspontja 144 °C. 14. példa l,2,3,4,10,14b-Hexahidro-benzo[c]pirazino [ 1,2-a]pirido[3,2-fjazepin 1. 5,3 g 2-metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino[l,2-a]pirido[3,2-f]azepin 35 ml benzollal készült oldatát hozzáadjuk 6 ml klórecetsav-etilészíer 40 ml benzollal készült oldatához. Az elegyet visszafolyatás mellett 20 órán keresztül forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet 2 n sósav-oldattal extrahálj jk. Az így kapott savas extraktumot ezután 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat szárítjuk és beszárítjuk, amikor 5 g 2-karboxietil vegyületet kapunk olajos anyag formájában. Rf 8 : 2 arányú toluol-etanol elegyben: 0,43 (szilicium-dioxidon). 2. Az 1. lépésben kapott vegyületet 20 órán át 50 ml tömény kénsavoldattal, olajfürdőn, 110°C-on keverjük. Ezután az oldatot lehűtjük és 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgoátjuk, majd éterrel extraháljuk és az éteres extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék olajat szilikagél oszlopon 9 : 1 arányú metanol-aceton eleggyel kromatografáljuk. Ezután a tisztított olajat 1,78 g maleinsav 100 ml acetonnal készült oldatával kezeljük, ami a cím szerinti vegyület maleát sójának kiválását eredményezi. Etanolból végzett átkristályosítás után 3,6 g maleátsót kapunk, melynek olvadáspontja: 188-190°C. Rf 4:1:1 arányú butanol-ecetsav-víz elegyben mérve: 0,47 (szilicium-dioxidon). 15. példa 2-Met il-8-br óm-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]-pirazino [ 1,2-a]pirido[3,2-f]azepin 5 g (0,0199 mól) 2-metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro benzojc] pirazino[l,2-a]pirido[3,2-f]azepin 100 ml jégecettel készült oldatához hozzáadjuk 5 ml bróm 10 ml ecetsavval készült oldatát úgy, hogy adagolás közben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált hidrogénbromid sót összegyűjtjük és ecetsavval mossuk. A sót vízben szuszpendáljuk és 2 n sósav hozzáadásával felszabadítjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket szárítjuk és be pároljuk, és így 6,84 g vöröses olajat kapunk. Az olajat metanolból kikristályosítjuk és n-hexánból átkristályosítjuk, ily módon 3,3 g (50%) 2-metil-8-bróm-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro- benzo[c]pirazino[l,2-a]pirido[3,2-f)azepint állítva elő fehér, kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 126-128°C. Rf 9 : 1 arányú metanol-aceton elegyben: 0,6 (szilicium-dioxidon). 16. példa 2-Metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino[ 1 2-a]pirido[3,2-f]azepint feloldunk 150 ml 36%-os vizes etanol-oldatban. 14,2 g (0,0378 mól) (-)-0,0- -dibenzoil-borkősav 100 ml etanohal készült oldatát, valamint 250 ml étert keverés mellett hozzáadunk az előző oldathoz. Az oldatot 60 órán át 20 °C-on keverjük. A keletkezett fehér-kristályos sót kiszűrjük. Olvadáspont: 151-153 °C, Md°= -257° (c = 0,1, metanol). A nyers balraforgató antipód szabad bázisát a sónak ammóniával végzett felszabadításával, éteres extrakcióval, a szerves fázis elpárologtatásával és 40/60 petroléterből végzett átkristályosítással állítjuk elő. A nyers szabad bázist a már ismertetett módon kezelve 2,5 g (50%) (->2-metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidrobenzo [c]pirazino[l,2-a]-pirido(3,2-f]azepint. kapunk, melynek olvadáspontja: 86-88 °C. [a]^° = = - 512° (c = 0,1, metanol). A megfelelő (+) antipódot ugyanezzel az eljárással állítjuk elő, (+) 0,0-díbenzoil-borkősavat használva rezolválószerként. (+) 2-metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]-pirazino [l,2-a]pirido[3,2-f]azepin. Olvadáspont: 86-88 °C, [a]p = + 512° (c=0,l, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
